本文來自微信公眾號(hào)： 深究科學(xué) ，作者：深究科學(xué)

01

從“細(xì)胞普查”到單細(xì)胞革命

要理解生命系統(tǒng)的復(fù)雜性，就必須在最基本的層面——細(xì)胞上研究生命。人體約由37萬億個(gè)細(xì)胞組成，包含數(shù)千種不同類型與動(dòng)態(tài)狀態(tài)的細(xì)胞。盡管同一人體內(nèi)的細(xì)胞擁有幾乎相同的DNA指令，但不同細(xì)胞會(huì)在不同時(shí)間、不同環(huán)境中，僅表達(dá)其中一部分基因，從而執(zhí)行各自特定的功能。

解析這種復(fù)雜的細(xì)胞萬花筒，對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)與醫(yī)學(xué)都至關(guān)重要。無論是大腦活動(dòng)、免疫防御，還是疾病形成，本質(zhì)上都來源于細(xì)胞之間的集體作用。自身免疫疾病意味著免疫細(xì)胞錯(cuò)誤攻擊自身組織；癌癥可能起源于一個(gè)逃避調(diào)控信號(hào)的突變細(xì)胞；神經(jīng)退行性疾病則與毒性分子聚集和異常免疫活動(dòng)有關(guān)。因此，理解細(xì)胞的分子程序與相互作用，是疾病診斷、藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)以及治療設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。

然而，傳統(tǒng)分子研究長期以來只能對(duì)大量細(xì)胞進(jìn)行平均測(cè)量。RNA測(cè)量通常來自被“打碎混合”的組織樣本，而不是單個(gè)細(xì)胞。這種“分子奶昔”式的研究方法掩蓋了細(xì)胞之間的重要差異。例如，腫瘤樣本中的少量耐藥細(xì)胞可能會(huì)被平均信號(hào)淹沒；免疫組織中的關(guān)鍵調(diào)控細(xì)胞也可能被忽略。

過去十年中，單細(xì)胞測(cè)序和細(xì)胞測(cè)量技術(shù)的突破，推動(dòng)生命科學(xué)從“總體平均”進(jìn)入“單細(xì)胞分辨率”時(shí)代。研究人員現(xiàn)在能夠逐個(gè)細(xì)胞測(cè)量其基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)等信息。早期單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）研究發(fā)現(xiàn)，即便是看似均一的細(xì)胞群體，也存在驚人的多樣性。這些成果推翻了過去過于靜態(tài)的“細(xì)胞類型”概念，并發(fā)現(xiàn)了大量新的細(xì)胞狀態(tài)。

這直接催生了2016年啟動(dòng)的人類細(xì)胞圖譜（Human Cell Atlas，HCA）計(jì)劃。該計(jì)劃旨在構(gòu)建人體所有細(xì)胞的參考地圖，為理解健康與疾病提供基礎(chǔ)。它就好比人體版Google地圖，它不僅繪制細(xì)胞分布，還整合不同分辨率與多模態(tài)信息。

截至2025年，人類18個(gè)器官與系統(tǒng)的“1.0版”細(xì)胞圖譜已接近完成。這意味著，人類已經(jīng)基本具備繪制“人體細(xì)胞普查”的能力。

與此同時(shí)，Perturb-seq等技術(shù)進(jìn)一步推動(dòng)研究從“描述細(xì)胞”走向“理解因果”。該技術(shù)將CRISPR基因編輯與單細(xì)胞RNA測(cè)序結(jié)合，使研究者能夠同時(shí)觀察數(shù)千種基因擾動(dòng)對(duì)細(xì)胞的影響，從而系統(tǒng)地建立“基因變化—細(xì)胞反應(yīng)”之間的因果關(guān)系。

02

多模態(tài)與空間生物學(xué)的興起

早期單細(xì)胞技術(shù)通常只能測(cè)量一種信息層，如RNA表達(dá)，并且需要將細(xì)胞從組織環(huán)境中分離出來。因此，研究者逐漸意識(shí)到：要真正理解細(xì)胞功能，僅觀察單一維度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

生物系統(tǒng)本質(zhì)上是多維、多模態(tài)且動(dòng)態(tài)的。細(xì)胞身份并不由單個(gè)基因決定，而是由DNA、表觀遺傳標(biāo)記、RNA、蛋白質(zhì)、代謝物、細(xì)胞形態(tài)、空間位置以及鄰近細(xì)胞相互作用共同塑造。

因此，生命科學(xué)開始從“單模態(tài)快照”走向“多模態(tài)整合”。如今，研究人員已經(jīng)能夠在同一個(gè)細(xì)胞中同時(shí)測(cè)量轉(zhuǎn)錄組與表觀基因組，或同時(shí)測(cè)量RNA和蛋白質(zhì)。研究者還通過時(shí)間追蹤、譜系示蹤以及分子記錄器等方法，逐步恢復(fù)細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化過程。

與此同時(shí)，空間生物學(xué)革命也正在發(fā)生。新的空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)能夠在二維組織切片乃至三維器官中定位分子信息。研究者不僅能知道“哪些細(xì)胞存在”，還能知道“它們位于哪里”“與誰相鄰”“如何形成組織結(jié)構(gòu)”。

這種空間信息至關(guān)重要，因?yàn)榧?xì)胞行為高度依賴其微環(huán)境，如位于腫瘤旁邊的T細(xì)胞，其行為可能與其他位置的T細(xì)胞完全不同；神經(jīng)元的功能也取決于其在神經(jīng)回路中的位置。

因此，人類細(xì)胞圖譜的目標(biāo)已經(jīng)不僅是“細(xì)胞目錄”，而是構(gòu)建一個(gè)三維、多尺度的人體細(xì)胞地圖。

03

AI成為現(xiàn)代生物學(xué)的關(guān)鍵伙伴

隨著實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)規(guī)模暴增，傳統(tǒng)分析方法已經(jīng)難以處理如此龐大且復(fù)雜的數(shù)據(jù)。人工智能因此成為現(xiàn)代單細(xì)胞與空間生物學(xué)不可或缺的伙伴。

大規(guī)模高維數(shù)據(jù)推動(dòng)了AI架構(gòu)的發(fā)展，而更強(qiáng)大的AI工具又反過來促進(jìn)了更復(fù)雜實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的出現(xiàn)。表征學(xué)習(xí)技術(shù)能夠把成千上萬個(gè)細(xì)胞特征壓縮成具有生物學(xué)意義的“嵌入表示”，從而發(fā)現(xiàn)隱藏的細(xì)胞亞群與發(fā)育軌跡。

例如，液滴式單細(xì)胞RNA測(cè)序只能捕獲細(xì)胞約5%—20%的RNA轉(zhuǎn)錄本，數(shù)據(jù)高度稀疏且噪聲巨大。正是表征學(xué)習(xí)技術(shù)，使這些數(shù)據(jù)變得可解釋。

此外，多模態(tài)整合框架還能夠?qū)R轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、表觀基因組與影像數(shù)據(jù)，消除批次效應(yīng)與技術(shù)噪聲，并從部分測(cè)量中重建完整細(xì)胞狀態(tài)。

AI還能夠進(jìn)行跨模態(tài)預(yù)測(cè)。例如，通過組織病理圖像預(yù)測(cè)基因表達(dá)模式，使普通臨床切片也能獲得分子層面的信息。

更進(jìn)一步，AI開始進(jìn)入預(yù)測(cè)與生成階段：它不僅能注釋復(fù)雜數(shù)據(jù)，還能夠預(yù)測(cè)細(xì)胞在未知條件下的行為，例如預(yù)測(cè)細(xì)胞對(duì)藥物、基因編輯或外部刺激的響應(yīng)。

04

細(xì)胞生物學(xué)中的基礎(chǔ)模型

AI與生物學(xué)融合過程中最重要的發(fā)展之一，是“細(xì)胞基礎(chǔ)模型”的出現(xiàn)。

在人工智能領(lǐng)域，基礎(chǔ)模型是指在海量無標(biāo)簽數(shù)據(jù)上訓(xùn)練的大模型，它們能夠執(zhí)行遠(yuǎn)超訓(xùn)練任務(wù)本身的多種功能。其核心是“自監(jiān)督學(xué)習(xí)”：模型通過預(yù)測(cè)被遮蔽的數(shù)據(jù)，自動(dòng)學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)內(nèi)部規(guī)律。

大型語言模型（LLM）的成功，正是這種方法的代表。如今，研究者希望把同樣的范式擴(kuò)展到細(xì)胞生物學(xué)中。

單細(xì)胞與空間生物學(xué)實(shí)驗(yàn)每天都會(huì)產(chǎn)生數(shù)百萬個(gè)細(xì)胞樣本，每個(gè)細(xì)胞又包含數(shù)千種分子和空間特征。這為訓(xùn)練生物學(xué)基礎(chǔ)模型提供了理想的數(shù)據(jù)環(huán)境。

研究人員希望像語言模型“學(xué)習(xí)語言語法”一樣，讓模型學(xué)習(xí)“細(xì)胞系統(tǒng)的語法”。這些模型不再只是壓縮噪聲數(shù)據(jù)，而是試圖理解細(xì)胞背后的基本規(guī)律，從而支持預(yù)測(cè)、生成與查詢。

但生物數(shù)據(jù)比自然語言更加復(fù)雜。它具有多模態(tài)、多尺度、動(dòng)態(tài)性以及因果性。因此，研究人員不得不開發(fā)專門針對(duì)生物學(xué)的新型架構(gòu)。

首先，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)需要被轉(zhuǎn)換為類似語言模型“token”的標(biāo)準(zhǔn)化單位。隨后，這些“生物token”會(huì)被Transformer等架構(gòu)處理，學(xué)習(xí)不同分子之間的統(tǒng)計(jì)關(guān)系。

研究者還采用了多種訓(xùn)練策略：

·掩碼學(xué)習(xí)：遮蔽部分分子信息，讓模型進(jìn)行重建；

·多模態(tài)對(duì)齊：把不同測(cè)量方式嵌入統(tǒng)一空間；

·跨模態(tài)預(yù)測(cè)：例如從RNA預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)豐度；

·對(duì)比學(xué)習(xí)：讓相似細(xì)胞靠近，不同細(xì)胞分離；

·生成學(xué)習(xí)：生成符合生物規(guī)律的新數(shù)據(jù)。

這些方法共同推動(dòng)模型學(xué)習(xí)細(xì)胞系統(tǒng)的潛在規(guī)律。

05

基礎(chǔ)模型已經(jīng)帶來的科學(xué)成果

目前，訓(xùn)練于數(shù)億單細(xì)胞數(shù)據(jù)上的基礎(chǔ)模型，已經(jīng)在多個(gè)任務(wù)上超過傳統(tǒng)工具，包括識(shí)別細(xì)胞類型、推斷基因功能、重建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、發(fā)現(xiàn)稀有細(xì)胞亞型。

另一個(gè)重要突破來自病理圖像與分子數(shù)據(jù)的結(jié)合。過去，病理學(xué)家只能憑經(jīng)驗(yàn)從組織切片中定性判斷細(xì)胞狀態(tài)。而現(xiàn)在，AI基礎(chǔ)模型已經(jīng)能夠通過H&E染色切片直接預(yù)測(cè)基因表達(dá)。

研究人員利用超過220萬對(duì)圖像與RNA數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，使模型學(xué)會(huì)從普通組織切片中推斷基因活躍程度。這意味著，未來無需復(fù)雜實(shí)驗(yàn)，僅憑常規(guī)病理切片，就可能獲得空間基因表達(dá)信息。

基礎(chǔ)模型也開始嘗試解決“因果性”問題。例如，通過Perturb-seq等技術(shù)，研究人員能夠觀察基因編輯后的細(xì)胞變化?；A(chǔ)模型則進(jìn)一步嘗試預(yù)測(cè)“未做過的實(shí)驗(yàn)”。

在一些研究中，模型能夠在從未見過某種藥物的情況下，預(yù)測(cè)它會(huì)如何改變某類細(xì)胞中的基因表達(dá)。這意味著模型開始具備“零樣本預(yù)測(cè)（zero-shot prediction）”能力。

如果這種能力持續(xù)提升，AI將能夠在計(jì)算機(jī)中完成大量虛擬擾動(dòng)實(shí)驗(yàn)，從而極大提高科學(xué)研究效率。

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AI Agent與“實(shí)驗(yàn)室閉環(huán)”

AI與高通量細(xì)胞生物學(xué)的融合，正在進(jìn)入一個(gè)新的階段。人工智能不再只是分析工具，而開始主動(dòng)參與甚至驅(qū)動(dòng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)。

下一階段的核心，是AI Agent（智能體）。與傳統(tǒng)被動(dòng)響應(yīng)的AI不同，AI Agent能夠感知環(huán)境、制定決策并執(zhí)行行動(dòng)。

在生物研究中，它們可以成為數(shù)字化科研助手：提出假設(shè)、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、分析結(jié)果，并根據(jù)反饋不斷優(yōu)化。

依托“實(shí)驗(yàn)室閉環(huán)（lab-in-the-loop）”模式，AI模型提出假設(shè)或藥物候選、機(jī)器人實(shí)驗(yàn)平臺(tái)自動(dòng)執(zhí)行實(shí)驗(yàn)、AI分析結(jié)果、新結(jié)果再反饋給模型、模型繼續(xù)生成新的實(shí)驗(yàn)方案。

這種閉環(huán)工作流能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模并行實(shí)驗(yàn)與持續(xù)反饋，大幅提高科學(xué)發(fā)現(xiàn)速度。

其中，生成式模型扮演關(guān)鍵角色。它們能夠?qū)W習(xí)復(fù)雜生物數(shù)據(jù)分布，并生成新的分子結(jié)構(gòu)、細(xì)胞行為乃至實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

例如，AI可以模擬修改DNA調(diào)控序列后會(huì)如何影響基因表達(dá)，從而在真正實(shí)驗(yàn)之前，在計(jì)算機(jī)中進(jìn)行成千上萬次“虛擬實(shí)驗(yàn)”。

未來，強(qiáng)化學(xué)習(xí)也將被引入。AI會(huì)把每次實(shí)驗(yàn)視為一個(gè)“動(dòng)作”，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果獲得獎(jiǎng)勵(lì)或懲罰，從而逐漸學(xué)習(xí)最優(yōu)實(shí)驗(yàn)策略。

這種方式尤其適合處理單細(xì)胞與多組學(xué)產(chǎn)生的超大規(guī)模組合空間，因?yàn)槿祟愐呀?jīng)難以靠直覺高效探索所有可能性。

07

虛擬細(xì)胞：生物學(xué)的新愿景

所有這些能力正在匯聚成一個(gè)雄心勃勃的目標(biāo)：虛擬細(xì)胞。

所謂虛擬細(xì)胞，是一種整合分子、空間與時(shí)間數(shù)據(jù)的計(jì)算模型，它能夠捕捉并模擬真實(shí)細(xì)胞的行為與動(dòng)態(tài)。

換句話說，它是生物細(xì)胞的“數(shù)字孿生體（digital twin）”。研究人員可以像操作真實(shí)細(xì)胞一樣，在計(jì)算機(jī)中對(duì)它進(jìn)行查詢與擾動(dòng)。

如果這一目標(biāo)實(shí)現(xiàn)，科學(xué)家將能夠預(yù)測(cè)細(xì)胞對(duì)藥物、基因突變或病毒感染的響應(yīng)，而無需逐一進(jìn)行真實(shí)實(shí)驗(yàn)。

目前的基礎(chǔ)模型只是邁向虛擬細(xì)胞的第一步。它們已經(jīng)具備表征細(xì)胞身份、預(yù)測(cè)擾動(dòng)結(jié)果、連接影像與分子數(shù)據(jù)。

而AI Agent則成為虛擬細(xì)胞系統(tǒng)的“操作層”，負(fù)責(zé)提出問題、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)并持續(xù)改進(jìn)模型。

未來，研究者或許能夠維護(hù)一個(gè)持續(xù)更新的“計(jì)算鏡像細(xì)胞系統(tǒng)”，它會(huì)隨著實(shí)驗(yàn)反饋不斷完善自身。

這意味著，科學(xué)家將能夠以實(shí)驗(yàn)室無法企及的規(guī)模探索生命機(jī)制、篩選干預(yù)手段，并根據(jù)患者個(gè)體細(xì)胞狀態(tài)設(shè)計(jì)治療方案。

08

AI與生物學(xué)的未來

我們正處于一個(gè)類似“顯微鏡誕生”的歷史時(shí)刻。17世紀(jì)的顯微鏡讓人類第一次看見細(xì)胞與微生物；而今天，單細(xì)胞多組學(xué)與人工智能，則正在揭示細(xì)胞之間隱藏的模式、相互作用與潛在規(guī)律。

高通量實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生海量多維數(shù)據(jù)，而AI則把這些數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為連貫?zāi)Ｐ?，并不斷提出新的科學(xué)問題。

沒有機(jī)器學(xué)習(xí)，單細(xì)胞基因組學(xué)數(shù)據(jù)將難以解釋；沒有單細(xì)胞數(shù)據(jù)，AI也無法獲得訓(xùn)練所需的規(guī)?；飻?shù)據(jù)。

虛擬細(xì)胞正是這種融合的象征：一個(gè)足夠真實(shí)、足夠全面的模型，能夠在計(jì)算機(jī)中替代真實(shí)生物系統(tǒng)。

這一變化將深刻影響醫(yī)學(xué)與科學(xué)。

在臨床上，診斷將從器官層面進(jìn)入細(xì)胞層面。未來，一次簡單驗(yàn)血或許就能生成完整多組學(xué)畫像，并推斷細(xì)胞的空間與功能狀態(tài)。

治療策略也將越來越依賴AI驅(qū)動(dòng)的預(yù)測(cè)模型，從小分子藥物到工程化細(xì)胞療法都將如此。

與此同時(shí)，這些方法還可能幫助人類理解生態(tài)系統(tǒng)與進(jìn)化中的細(xì)胞協(xié)同機(jī)制。

更深層次上，生物學(xué)本身也可能發(fā)生哲學(xué)轉(zhuǎn)變：從還原論走向把生命視為一種復(fù)雜、動(dòng)態(tài)、可被系統(tǒng)性解碼的信息系統(tǒng)。

09

挑戰(zhàn)與限制

然而，生物學(xué)極其復(fù)雜，必須保持謙遜。當(dāng)前模型仍面臨許多問題：數(shù)據(jù)中的技術(shù)偏差；不同實(shí)驗(yàn)室之間的泛化問題；三維與時(shí)間維度測(cè)量困難；深度模型“黑箱化”導(dǎo)致可解釋性不足；復(fù)雜因果關(guān)系難以真正理解。因此，模型必須接受嚴(yán)格驗(yàn)證，包括跨隊(duì)列復(fù)現(xiàn)、真實(shí)擾動(dòng)預(yù)測(cè)以及臨床環(huán)境測(cè)試。

此外，目前的大多數(shù)生物AI模型仍然以“預(yù)測(cè)”為主，而未來更重要的是“可查詢性”與“推理能力”。

未來的系統(tǒng)不僅要回答“會(huì)發(fā)生什么”，還要回答“為什么會(huì)發(fā)生”。真正的突破還需要長期持續(xù)推理能力：AI能夠像科學(xué)家一樣，在數(shù)周甚至數(shù)月時(shí)間里不斷迭代假設(shè)，直至找到統(tǒng)一解釋。

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結(jié)語

通向未來的道路不僅依賴算法，更依賴實(shí)驗(yàn)生物學(xué)本身的發(fā)展。

新的生物技術(shù)必須讓更多“不可見”的分子、結(jié)構(gòu)與相互作用變得可測(cè)量。真正的理解仍然需要實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與深入分析。

因此，AI不會(huì)取代實(shí)驗(yàn)生物學(xué)家，而更像“共同科學(xué)家（co-scientist）”：它提出假設(shè)、優(yōu)化實(shí)驗(yàn)、探索替代方案，并協(xié)助解釋結(jié)果，而實(shí)驗(yàn)生物學(xué)仍然是科學(xué)發(fā)現(xiàn)不可替代的錨點(diǎn)。

未來幾年，人類很可能會(huì)看到第一批真正由AI驅(qū)動(dòng)的重要生物學(xué)突破?；仡^看時(shí)，人們或許會(huì)覺得這些發(fā)現(xiàn)“顯而易見”，但那只是因?yàn)樾碌挠^察工具已經(jīng)出現(xiàn)。

人工智能與多模態(tài)細(xì)胞生物學(xué)的結(jié)合，意味著生命奧秘不僅屬于那些“看得更仔細(xì)的人”，也屬于那些能夠跨越尺度、層次與視角進(jìn)行綜合理解的人。

一個(gè)新的細(xì)胞科學(xué)時(shí)代正在到來。而這個(gè)時(shí)代最重要的特征是：人工智能不再只是研究生物學(xué)，它正在成為生物學(xué)的一部分——成為人類認(rèn)識(shí)自身過程中的主動(dòng)參與者。