本文來(lái)自微信公眾號(hào)： 醫(yī)學(xué)界 ，責(zé)編：汪航，作者：科學(xué)·專業(yè)·善良，原文標(biāo)題：《10億人“打呼嚕”，終于有藥治了！》
全球近10億成年人患有阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）。長(zhǎng)期以來(lái)，該病診斷率低，佩戴專業(yè)呼吸機(jī)是一線首選治療手段。
如今，一項(xiàng)3期臨床研究證實(shí)，每天睡前口服一次AD109藥物，可顯著改善OSA，有望成為全球首個(gè)獲批用于OSA的口服藥物?！搬t(yī)學(xué)界”專訪復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院葛海燕教授，解讀這一進(jìn)展。
如果不出意外，一款針對(duì)“打呼?！钡男滤帉⒃诿髂昴瓿醌@批，或?qū)⒊蔀槿蚴讉€(gè)瞄準(zhǔn)“打呼?！睔獾郎窠?jīng)肌肉病因的里程碑式新藥。
7月，阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）口服新藥AD109的III期臨床數(shù)據(jù)發(fā)布在《美國(guó)呼吸與重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)雜志》，數(shù)據(jù)顯示，治療后呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）下降44.1%，氧減指數(shù)和血氧飽和度均得到改善，提示OSA嚴(yán)重程度顯著改善。
AD109由美國(guó)生物科技公司Apnimed開(kāi)發(fā)，它由已上市藥物托莫西汀，及源自老藥奧昔布寧的新型異構(gòu)體R奧昔布寧組成，可以通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)信號(hào)，讓患者在睡眠中維持氣道張力，減少呼吸暫停的發(fā)生。目前，其新藥上市申請(qǐng)已獲美國(guó)FDA受理。
“這是一個(gè)令人期待的治療方向?！睆?fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師葛海燕告訴“醫(yī)學(xué)界”，“OSA是一種被長(zhǎng)期低估的慢性病，如果不加以干預(yù)，它帶來(lái)的遠(yuǎn)期健康風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)比大家想象中要嚴(yán)重?！?/p>
17.6%的患者，病情完全控制
OSA是由睡眠狀態(tài)下的相關(guān)神經(jīng)肌肉調(diào)控能力下降或先天性解剖異常等引起。相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，OSA大約占所有睡眠呼吸暫停的80%-90%，全球約有近10億成年人受其影響。
和通俗認(rèn)知中的“打呼?！辈煌?，葛海燕告訴“醫(yī)學(xué)界”，OSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)是通過(guò)睡眠監(jiān)測(cè)，計(jì)算睡眠中每小時(shí)“呼吸暫停超過(guò)10秒”與“血氧飽和度下降持續(xù)10秒以上”的次數(shù)總和?！八鼈兒掀饋?lái)就是呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI），AHI達(dá)到5次/小時(shí)以上即可確診?！?/p>
她介紹，目前，佩戴持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）呼吸機(jī)，是臨床治療中、重度OSA的一線首選治療手段，能快速、安全地?fù)伍_(kāi)氣道、緩解呼吸道阻塞的癥狀。
“可問(wèn)題在于，患者往往需要長(zhǎng)期、每晚堅(jiān)持佩戴，由于外出攜帶不便、日常清潔維護(hù)繁瑣等因素，長(zhǎng)期依從性一直是臨床上突出的痛點(diǎn)?！备鸷Ｑ嘟榻B。
而在藥物治療上，迄今為止，尚未有任何針對(duì)全部OSA人群、直接改善氣道塌陷的口服治療藥物獲批。AD109試圖補(bǔ)上的，正是這一部分臨床需求的空白。
AD109是一種口服類藥物，根據(jù)此次發(fā)布在《美國(guó)呼吸與重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)雜志》的III期試驗(yàn)，研究共招募了646名輕度、中度、重度的OSA成年患者，中位呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）為19.6次/小時(shí)，他們此前要么明確拒絕佩戴呼吸機(jī)，要么無(wú)法堅(jiān)持佩戴。
結(jié)果顯示，在連續(xù)治療半年后，AD109組的AHI平均變化為-3.3次/小時(shí)，較治療前平均改善了44.1%。相比之下，安慰劑組反而升高了0.7次/小時(shí)。
此外，服藥后僅第4周，AD109組患者的病情就開(kāi)始得到改善。半年后，他們的中位AHI從最初的19.8次/小時(shí)，降低到13.3次/小時(shí)，缺氧情況也同步得到改善：AD109組患者的夜間缺氧負(fù)荷平均降低了44.7%，安慰劑組僅降低8.5%。
最終，有41.8%的患者OSA嚴(yán)重程度實(shí)現(xiàn)降級(jí)，其中17.6%的患者病情完全控制，AHI降至5次/小時(shí)以下——安慰劑組這一比例僅為9.3%。
“在不愿意（使用）或不符合呼吸機(jī)治療標(biāo)準(zhǔn)的OSA患者中，目前除了調(diào)整睡姿、控制飲食等，可選的治療手段相對(duì)有限，口腔矯治器、手術(shù)等也僅適用于部分特定人群?！备鸷Ｑ嘟榻B。
她強(qiáng)調(diào)：“但OSA是一種慢性疾病，一些患者病情可能會(huì)隨時(shí)間推移加重。因此AHI能夠降低，意味著病情不僅沒(méi)有惡化，還出現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)，這是非常有價(jià)值的治療結(jié)果?！?/p>
一種全新的治療選擇
葛海燕告訴“醫(yī)學(xué)界”，之所以會(huì)發(fā)生OSA，是因?yàn)榛颊咚吆笱屎聿考∪鈴埩ο陆?，上氣道發(fā)生塌陷或阻塞，進(jìn)而引發(fā)呼吸暫停。
“呼吸暫停會(huì)進(jìn)一步引發(fā)缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致血氧飽和度下降，呼吸和循環(huán)系統(tǒng)持續(xù)承壓。如果不及時(shí)有效地干預(yù)，一些重度OSA患者可能會(huì)出現(xiàn)代謝相關(guān)疾病，甚至發(fā)展成肺動(dòng)脈高壓。”葛海燕說(shuō)。
目前除了佩戴呼吸機(jī)，在GLP-1類減重藥物的興起后，肥胖合并中重度OSA患者已經(jīng)多了一種治療選擇?！暗@類藥物的核心邏輯，還是通過(guò)減重來(lái)間接改善病情。對(duì)于一部分由年齡增長(zhǎng)引起的氣道肌肉張力下降、氣道塌陷，減重后也未必能順利恢復(fù)。”
更重要的是，臨床上還存在很大一批非肥胖型OSA患者。葛海燕所在的華東醫(yī)院“鼾癥睡眠醫(yī)學(xué)多學(xué)科聯(lián)合門診”在臨床工作中觀察到，“非肥胖人群已接近40%。”
這也正是AD109被給予期望的另一重要原因。
根據(jù)III期臨床研究，入組患者的體重BMI指數(shù)位于18.5至42 kg/m2之間，幾乎涵蓋了從正常到重度肥胖的所有體型，若最終獲批，理論上將適用于更廣泛的患者群體，包括輕度以及非肥胖的OSA人群。
資料顯示，AD109是通過(guò)兩種藥物成分的協(xié)同，共同作用于控制舌部和上氣道肌肉的神經(jīng)通路，增強(qiáng)神經(jīng)興奮性信號(hào)、解除對(duì)氣道肌肉的抑制作用，從而增強(qiáng)肌肉的收縮力，維持氣道張力并撐開(kāi)氣道。
“它直接作用于神經(jīng)信號(hào)通路，增強(qiáng)氣道肌肉的收縮力，這可能是它能一定程度不受體重限制、惠及非肥胖OSA患者的核心原因?！备鸷Ｑ嗾f(shuō)，
她分析，“根據(jù)現(xiàn)階段的數(shù)據(jù)，不管是正常體重還是肥胖人群，該藥的確有效降低了患者的AHI，患者缺氧負(fù)擔(dān)也得到改善。同時(shí)它還是一款口服藥物，治療便捷性高，對(duì)于本身抗拒或無(wú)法堅(jiān)持長(zhǎng)期佩戴呼吸機(jī)的患者，是一個(gè)更容易依從的選擇?！?/p>
但葛海燕同樣指出，從AHI降幅的絕對(duì)數(shù)值上來(lái)看，即便順利獲批，它仍無(wú)法徹底取代呼吸機(jī)，“更可能是用于早期、輕度OSA患者，或是中重度患者的一種聯(lián)合或補(bǔ)充的選擇。”
事實(shí)上，AD109并非“完美”。在此次研究中，約有21%的人因出現(xiàn)口干、惡心、失眠和排尿困難等副作用而停止服用該藥。
此外，還有不少專家同樣認(rèn)為，平均約6—7次的AHI降幅，對(duì)不少重度患者而言“乏善可陳”，“我見(jiàn)過(guò)最嚴(yán)重的患者AHI高達(dá)150多次，臨床中很多患者的病情，都比AD109試驗(yàn)中要嚴(yán)重得多?！泵绹?guó)神經(jīng)內(nèi)科、睡眠醫(yī)學(xué)專家Christopher Winter評(píng)價(jià)道。
吃藥能根治嗎？
目前，AD109的數(shù)據(jù)更多體現(xiàn)在AHI、缺氧指數(shù)等短期指標(biāo)的改善上。葛海燕表示，OSA真正的健康威脅，往往在于疾病帶來(lái)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。
“OSA患者最常伴隨的全身性風(fēng)險(xiǎn)是心血管系統(tǒng)，這是一個(gè)累積的過(guò)程，不會(huì)一下子顯現(xiàn)出來(lái)?！备鸷Ｑ嗾f(shuō)，這也是該領(lǐng)域臨床研究中的一大難點(diǎn)——短期內(nèi)看到指標(biāo)改善并不難，但要驗(yàn)證這些改善是否能轉(zhuǎn)化為遠(yuǎn)期健康獲益，往往需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪證據(jù)。
葛海燕進(jìn)一步解釋，比如長(zhǎng)期反復(fù)的慢性間歇性低氧，會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力增高，進(jìn)而發(fā)展為持久的肺動(dòng)脈高壓，以及肺心病，這在臨床上也不少見(jiàn)；此外，長(zhǎng)期低氧還可能誘發(fā)心臟電活動(dòng)異常，誘發(fā)心律失常。
“CPAP呼吸機(jī)在臨床上應(yīng)用已有數(shù)十年，大量觀察數(shù)據(jù)提示，長(zhǎng)期規(guī)范佩戴的患者可獲得心血管層面的獲益。相比之下，AD109作為一款全新的藥物，上述遠(yuǎn)期獲益仍然還需要時(shí)間去驗(yàn)證?！备鸷Ｑ嗾f(shuō)。
在她看來(lái)，比起現(xiàn)階段治療手段的局限，公眾對(duì)OSA本身的認(rèn)知誤區(qū)，是更值得關(guān)注的問(wèn)題。
OSA并非一種能追求“短期根治”的疾病，而是一種需要長(zhǎng)期管理的慢性病。用葛海燕的話來(lái)說(shuō)，這也是華東醫(yī)院成立多學(xué)科聯(lián)合門診的初衷。
“門診整合了呼吸科與耳鼻喉科等資源，若患者存在明顯的咽喉部結(jié)構(gòu)異常，可由耳鼻喉科評(píng)估是否需要手術(shù)矯正；若合并肥胖或代謝問(wèn)題，則開(kāi)展多學(xué)科協(xié)同，對(duì)體重及相關(guān)指標(biāo)開(kāi)展長(zhǎng)期隨訪管理?！彼榻B。
還有不少患者會(huì)有疑問(wèn)，‘我又不胖，怎么會(huì)得OSA？”葛海燕解釋，OSA不完全是胖瘦的問(wèn)題，它和上氣道的解剖結(jié)構(gòu)密切相關(guān)?！氨热珙i部較短較粗人群，咽喉部軟組織相對(duì)擁擠、睡眠時(shí)更容易發(fā)生塌陷；而隨著年齡增長(zhǎng)，氣道肌肉張力本身也會(huì)逐漸衰退，這種改變同樣不完全由體重決定?！?/p>
因此，在葛海燕看來(lái)，即便是AD109最終獲批，OSA的整體治療邏輯仍然不會(huì)改變。
“多學(xué)科隨訪、長(zhǎng)期病情監(jiān)測(cè)，仍是管理這種慢性病的核心。尤其對(duì)于長(zhǎng)期打鼾、懷疑存在呼吸暫停的人群，應(yīng)盡早前往醫(yī)院完成睡眠監(jiān)測(cè)、明確診斷。規(guī)范治療，才是目前降低OSA遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)最直接、最重要的手段?！备鸷Ｑ嗾f(shuō)。