本文來自微信公眾號： 氨基觀察 ，作者：氨基君

還守在CD47牌桌上的玩家，越來越少了。

4個(gè)月前，又一名CD47玩家下線。輝瑞在2026年一季度業(yè)績及最新管線中，一款CD47藥物maplirpacept被從開發(fā)名單中剔除。至此，輝瑞花費(fèi)23億美元從Trillium收購而來的CD47全部出局。

后續(xù)，賽道內(nèi)或許還會(huì)有玩家陸續(xù)退出。翻看港股等上市藥企最新半年報(bào)不難發(fā)現(xiàn)，部分曾經(jīng)重點(diǎn)推介的CD47分子，如今在財(cái)報(bào)或者推介材料里的筆墨持續(xù)縮減。

眼下，對于還在堅(jiān)守的藥企來說，CD47還值不值得做、又該怎么做下去，是必須思考的問題。

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“堡壘”相繼倒下

過去十年，CD47領(lǐng)域其實(shí)一直在迭代升級，但始終沒有一款分子，能在臨床上明確地證明自己。

最引人矚目的，是吉利德的magrolimab。

2020年，吉利德以約49億美元收購FortySeven，將magrolimab收入囊中，該藥是彼時(shí)全球進(jìn)展最快的CD47單抗。且在治療MDS和AML的早期試驗(yàn)中，聯(lián)合阿扎胞苷曾展現(xiàn)出高達(dá)91%的總體反應(yīng)率，被寄予厚望。

在設(shè)計(jì)上，magrolimab采用IgG4型抗體，降低了與Fc受體的結(jié)合力，減少非特異性激活，并使用劑量遞增的給藥策略，希望解決CD47在正常紅細(xì)胞上高表達(dá)所造成的貧血問題。

但真正進(jìn)入臨床研究后發(fā)現(xiàn)，magrolimab的優(yōu)化遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。ENHANCE-3研究顯示：在既往未接受強(qiáng)化化療、接受阿扎胞苷+維奈克拉治療的AML患者中，加入magrolimab并沒有改善總生存期，且增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)。

基于安全性風(fēng)險(xiǎn)及療效不佳，吉利德提交了magrolimab的停藥申請。

這還是開始，2025年才是CD47的至暗時(shí)刻。海外最受關(guān)注的、CD47最后的“堡壘”們，接連倒下了。

先是4月，ALX Oncology宣布其開發(fā)的CD47抑制劑Evorpacept，在與K藥聯(lián)用的兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)ASPEN-03和ASPEN-04中，均未達(dá)到主要終點(diǎn)目標(biāo)。此前，該公司已終止了Evorpacept針對MDS和AML的臨床試驗(yàn)。

緊隨其后的6月，輝瑞宣布收購而來的CD47靶向藥物maplirpacept在治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的II期研究因患者招募困難終止，在此前另一款CD47產(chǎn)品ontorpacept也已從研發(fā)管線中消失。

這些“堡壘”的倒下，讓CD47的賽道一度深陷迷茫。

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“別吃我”不容易

CD47靶點(diǎn)的核心困境在于，毒性與療效的平衡，難以達(dá)成。這也是這些重磅產(chǎn)品失敗的共性原因。

CD47廣泛表達(dá)于正常細(xì)胞，尤其是紅細(xì)胞。阻斷CD47-SIRPα信號，可以解除腫瘤細(xì)胞的“別吃我”保護(hù)，但也可能同時(shí)解除了對正常血細(xì)胞的保護(hù)。更麻煩的是，CD47抗體高親和力容易被“中和”，引發(fā)“抗原沉默”，因此治療需提高劑量。而高劑量，又帶來貧血、溶血等嚴(yán)重的血液毒性。

許多分子正是基于CD47這一困境，進(jìn)行升級改造，但效果并不理想。

例如，輝瑞的maplirpacept通過SIRPα-IgG4融合蛋白嘗試減毒，但過度弱化結(jié)合力而使得療效不足，進(jìn)而采用高劑量給藥。

臨床上，ontopacept和maplirpacept的最大劑量分別為2 mg/kg和24 mg/kg。盡管臨床結(jié)果中maplirpacept導(dǎo)致的≥3級不良事件比ontorpacept更少，但還是有30%的血小板減少事件出現(xiàn)。

完全失活Fc的策略也不成立。ALX Oncology的evorpacept就是一個(gè)典型例子，其保留了高親和力CD47結(jié)合結(jié)構(gòu)，而采用失活Fc，目的就是降低與正常紅細(xì)胞相關(guān)的Fc介導(dǎo)效應(yīng)，從而改善傳統(tǒng)CD47抗體的安全性。

然而，更安全的設(shè)計(jì)并沒有帶來更好的療效。Evorpacept聯(lián)合K藥治療頭頸鱗癌的研究，同樣未達(dá)到主要終點(diǎn)。

Arch Oncology的AO-176也是針對IgG2 Fc段結(jié)合的CD47抗體，不激活A(yù)DCC，但具有直接殺傷作用，在非人靈長類動(dòng)物的血液學(xué)參數(shù)影響甚微，未觀察到短暫性貧血。然而，AO-176的I/II期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)顯示，33%的患者出現(xiàn)血小板減少癥（其中22%為3級短暫性血小板減少癥），22%的患者出現(xiàn)貧血。

顯然，“別吃我”機(jī)制下，療效與毒性之間的那條平衡線，始終是CD47藥物邁不過的坎。而隨著一批批優(yōu)化后的分子失敗，CD47的臨床價(jià)值，也一次又一次受到質(zhì)疑。

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撤退OR前進(jìn)

在輝瑞這些選手相繼倒下后，撤退還是繼續(xù)前進(jìn)，成了擺在所有堅(jiān)守者面前的關(guān)鍵問題。

眼下，仍有一批玩家在CD47上持續(xù)探索，也確實(shí)透出一些積極信號。

Evorpacept是聯(lián)合療法的典型代表。由于Fc段失活，Evorpacept幾乎沒有單藥活性（ADCC、ADC、CDC等效應(yīng)），無法觸發(fā)巨噬細(xì)胞去吞噬腫瘤。因此必須采用聯(lián)合療法，依靠聯(lián)用的其他單抗或ADC藥物來提供“吃我”的活化信號，進(jìn)一步發(fā)揮免疫效應(yīng)。

在隨機(jī)II期ASPEN-06中，evorpacept聯(lián)合曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗和紫杉醇治療既往接受過抗HER2治療的HER2陽性胃癌/胃食管結(jié)合部癌。

2025年更新數(shù)據(jù)顯示，在確認(rèn)HER2陽性的患者中，ORR達(dá)到48.9%，對照組為24.5%，mDOR為15.7個(gè)月對9.1個(gè)月。但FDA并沒有給予高度評價(jià)，畢竟該適應(yīng)癥還有Enhertu這座大山橫在面前。

國內(nèi)也有不少玩家在堅(jiān)守。

康方生物的AK117同樣做了優(yōu)化，將其定位為新一代CD47抗體，通過分子設(shè)計(jì)降低傳統(tǒng)CD47抗體面臨的紅細(xì)胞凝集等問題。

2026年EHA公布的AK117-206是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照II期研究，60例初治且不適合強(qiáng)化化療的AML患者接受AK117（或安慰劑）+阿扎胞苷+維奈克拉治療。數(shù)據(jù)顯示AK117組ORR為80.0%，對照組為66.7%。CRc為56.7%，安慰劑組為53.3%，CRc持續(xù)時(shí)間為10.4個(gè)月對6.5個(gè)月，優(yōu)勢明顯。

但其中細(xì)節(jié)仍值得玩味。首先安慰劑組CRc持續(xù)時(shí)間為6.5個(gè)月，但在AML標(biāo)準(zhǔn)治療的臨床數(shù)據(jù)中（VIALE-A），持續(xù)時(shí)間為14.7個(gè)月，當(dāng)前對照組明顯弱于以往。盡管這是基于患者基線情況引發(fā)的差異，但這一數(shù)據(jù)仍然讓AK117的價(jià)值遭到質(zhì)疑。

安全性問題也不容忽略。該研究中兩組治療≥3級TEAE的發(fā)生率分別為96.7%和93.3%，均有43.3%的患者報(bào)告了≥3級貧血。這意味著，AK117沒有顯著加重貧血，卻也未能消除CD47類藥物固有的血液毒性負(fù)擔(dān)。

目前，康方生物正在開展AK117聯(lián)合AK112的3項(xiàng)III期臨床研究，是CD47賽道上目前進(jìn)度最快的選手之一。

在進(jìn)度上能與它比肩的，還有宜明昂科的IMM01。該藥為IgG1 Fc融合蛋白，通過在D1結(jié)構(gòu)域引入突變、去除糖基化位點(diǎn)，降低與紅細(xì)胞的結(jié)合親和力。

IMM01聯(lián)合阿扎胞苷治療CMML的II期臨床數(shù)據(jù)顯示，ORR為72.7%（對照組為37.5%），CR率為27.3%，顯著高于對照組8.3%。

2026年7月16日，宜明昂科宣布IMM01聯(lián)合阿扎胞苷治療初治CMML的III期臨床已完成173例患者的全部入組工作，進(jìn)度與AK117不相上下。

這些堅(jiān)守者的努力，或許能給CD47賽道帶來一些新的希望。當(dāng)然，也可能是又一次失望。

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不要被“下一代PD-1”敘事掩蓋

未來，屬于CD47的前途或許是光明的，但道路注定是曲折的。時(shí)至今日，CD47已經(jīng)給我們帶來了最大的教訓(xùn)——不要被“下一代PD-1”敘事掩蓋。

PD-1成功之后，業(yè)內(nèi)意識到，腫瘤免疫治療并不只有進(jìn)攻一種方式，“剎車”也是重要的手段。

而研究發(fā)現(xiàn)與T細(xì)胞一樣，巨噬細(xì)胞同樣存在“剎車”。于是，CD47“別吃我”信號被包裝成了新的腫瘤治療免疫檢查點(diǎn)。一時(shí)間，CD47被視作繼PD-1之后最值得下注的免疫靶點(diǎn)之一。

但事后來看，免疫系統(tǒng)還是太復(fù)雜了。

首先，CD47不是一個(gè)簡單的免疫“開關(guān)”。已有研究指出，CD47并不只是通過SIRPα傳遞“別吃我”信號，它廣泛存在于人體細(xì)胞表面，并與SIRPα、整合素、VEGFR2、CD36、FAS等多個(gè)受體及信號通路發(fā)生相互作用。

其次，多項(xiàng)研究匯總發(fā)現(xiàn)，CD47藥物在人體誘導(dǎo)的腫瘤免疫抑制效果遠(yuǎn)不如在小鼠等動(dòng)物模型中表現(xiàn)出的抗腫瘤活性。

2026年《Science》的一項(xiàng)最新研究，也揭示了CD47在血液瘤中的復(fù)雜性。

研究團(tuán)隊(duì)利用人源AML細(xì)胞和人源巨噬細(xì)胞進(jìn)行了全基因組CRISPR篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CD47對小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬抑制作用非常明顯，但在人源巨噬細(xì)胞中，這種作用卻非常有限。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AML細(xì)胞表面的CD43及其O-糖基化、唾液酸化，是限制人源巨噬細(xì)胞吞噬的重要機(jī)制。這說明在人體系統(tǒng)里，控制巨噬細(xì)胞“別吃我”信號的，可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不只是CD47-SIRPα這一條通路。

種種研究表明，CD47遠(yuǎn)比想象中復(fù)雜。而過去，面對它未知的那一面，產(chǎn)業(yè)理性恰恰被“下一代PD-1”的敘事所掩蓋。

這或許才是創(chuàng)新藥研發(fā)最危險(xiǎn)的時(shí)刻，不是一個(gè)靶點(diǎn)失敗，而是產(chǎn)業(yè)對一個(gè)靶點(diǎn)過于樂觀，樂觀到忽略了它本就存在的風(fēng)險(xiǎn)。