本文來(lái)自微信公眾號(hào)： 氨基觀察 ，作者：氨基君
國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥又又又出海了。
9月3日，和黃醫(yī)藥將一款尚未進(jìn)入臨床的HMPL-A830抗體靶向偶聯(lián)藥物授權(quán)給GSK。
根據(jù)公告，GSK將獲得HMPL-A830除中國(guó)內(nèi)地、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)和中國(guó)臺(tái)灣以外的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
而和黃醫(yī)藥將獲得1.1億美元首付款、最高11.85億美元的開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化里程碑付款，以及基于凈銷(xiāo)售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)，潛在總對(duì)價(jià)最高可達(dá)12.95億美元。
雖然和黃醫(yī)藥需要承擔(dān)全球I期開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的成本，但一款臨床前分子拿到1.1億美元的首付款，已經(jīng)相當(dāng)可觀。不過(guò)，和黃醫(yī)藥這單出海，核心看點(diǎn)并不在交易金額。
過(guò)去幾年，一批原本深耕小分子賽道的18A藥企，紛紛將偶聯(lián)藥物納入核心研發(fā)版圖，走出了差異化的創(chuàng)新路線。
比如，和黃醫(yī)藥布局以小分子抑制劑為載荷的抗體靶向偶聯(lián)藥物（ATTC）；加科思將KRAS抑制劑、STING激動(dòng)劑整合至抗體遞送體系；英派藥業(yè)依托合成致死小分子管線，搭建雙載荷ADC平臺(tái)；和譽(yù)醫(yī)藥也在早期管線中布局ADC項(xiàng)目。
和黃醫(yī)藥這筆重磅授權(quán)，預(yù)示著這類(lèi)小分子藥企的偶聯(lián)藥物跨界創(chuàng)新，正從概念構(gòu)想落地為商業(yè)化現(xiàn)實(shí)。
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偶聯(lián)藥物的布局
小分子藥企布局偶聯(lián)藥物，早已算不得秘密。
早在2025年年報(bào)，和譽(yù)醫(yī)藥便披露了自身的ADC管線布局。進(jìn)度最快的分子P020已經(jīng)推進(jìn)至先導(dǎo)化合物優(yōu)化階段。
P020的具體靶點(diǎn)、載荷和臨床計(jì)劃目前尚未公開(kāi)，但這個(gè)管線釋放出的信號(hào)很清楚：一家以小分子發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)的公司，也在嘗試把抗體工程、靶點(diǎn)識(shí)別和小分子載荷放進(jìn)同一套早期研發(fā)體系。
和譽(yù)醫(yī)藥并非孤例。時(shí)至今日，一批以小分子布局見(jiàn)長(zhǎng)的18A企業(yè)，已經(jīng)在偶聯(lián)藥物領(lǐng)域完成了具備深度的管線布局。
比如和黃醫(yī)藥，已經(jīng)披露了兩款代表性項(xiàng)目。
HMPL-A251是靶向HER2的PI3K/PIKK ATTC，2025年12月啟動(dòng)全球I/IIa期臨床，用于HER2表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。
HMPL-A580則是靶向EGFR的PI3K/PIKK ATTC。和黃醫(yī)藥在2026年AACR公布的臨床前數(shù)據(jù)中稱(chēng)，A580在EGFR高表達(dá)、EGFR突變或PAM通路改變的腫瘤模型中表現(xiàn)出更強(qiáng)敏感性，并在EGFR陰性細(xì)胞與EGFR陽(yáng)性細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)觀察到旁觀者效應(yīng)。該項(xiàng)目已于2026年3月啟動(dòng)全球I期臨床。
同樣深耕小分子賽道的加科思，偶聯(lián)藥物已經(jīng)成為其重要組成。
其中，JAB-BX467預(yù)計(jì)在Q4申報(bào)IND。JAB-BX467是一款HER2-STINGa iADC，以STING激動(dòng)劑作為功能性載荷，目標(biāo)是在腫瘤微環(huán)境中招募淋巴細(xì)胞，把“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，從而探索解決部分患者對(duì)PD-1抗體無(wú)響應(yīng)的問(wèn)題。
另一款被公司寄予厚望的則是JAB-BX600，作為一款EGFR-KRAS G12Di tADC，以EGFR抗體作為靶向部分，以KRAS G12D抑制劑作為載荷。按照加科思的說(shuō)法，該項(xiàng)目希望通過(guò)精準(zhǔn)遞送和雙重作用機(jī)制，克服KRAS抑制劑單藥治療中可能出現(xiàn)的反饋耐藥。
/02/
能力的復(fù)用
小分子藥企做ADC，并不是把原有業(yè)務(wù)簡(jiǎn)單加上一條生物藥管線。它們真正想復(fù)用的，至少有三類(lèi)能力：對(duì)細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)和信號(hào)通路的理解，對(duì)小分子結(jié)構(gòu)和藥化性質(zhì)的掌握，以及在已有項(xiàng)目中積累下來(lái)的候選分子庫(kù)。
有些小分子不是機(jī)制不夠好，而是被給藥方式限制。例如，PI3K/AKT/mTOR通路參與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活和分裂，但相關(guān)抑制劑常常面臨靶點(diǎn)毒性、反饋通路重新激活和腫瘤特異性遞送不足等問(wèn)題。
ADC提供的則是另一種能力：把原本因?yàn)槿肀┞丁┝渴芟薅y以充分發(fā)揮的小分子，盡可能集中送到腫瘤組織里。和黃醫(yī)藥選擇的路徑，就是把這類(lèi)小分子抑制劑放進(jìn)抗體靶向遞送框架。
和黃醫(yī)藥的ATTC平臺(tái)，區(qū)別于傳統(tǒng)以細(xì)胞毒素為載荷的ADC，核心是把單克隆抗體與專(zhuān)利靶向小分子抑制劑連接起來(lái)，形成“抗體定位+小分子通路抑制”的雙重機(jī)制。
從機(jī)制上看，和黃醫(yī)藥是在嘗試回答另一個(gè)問(wèn)題：能不能把一個(gè)已經(jīng)知道“該打哪里”的小分子，送到更合適的地方？
加科思的邏輯又不同一些，其技術(shù)邏輯是以STING激動(dòng)劑為Payload的iADC。
這得益于加科思長(zhǎng)期在腫瘤通路、先天免疫領(lǐng)域的靶點(diǎn)生物學(xué)積累，以及在KRAS、SHP2等難成藥靶點(diǎn)打磨多年的小分子藥化能力——能夠從頭設(shè)計(jì)、篩選理化性質(zhì)適配偶聯(lián)的STING激動(dòng)劑，再結(jié)合iADC模塊化遞送平臺(tái)，把免疫刺激小分子精準(zhǔn)送到腫瘤內(nèi)部。從公司布局來(lái)看，也主要集中在KRAS等布局已久的領(lǐng)域。
還有部分小分子藥企的優(yōu)勢(shì)，是把多個(gè)小分子機(jī)制組合成一個(gè)新的遞送方案。
比如英派藥業(yè)，核心標(biāo)簽是“合成致死”領(lǐng)頭羊。公司已經(jīng)建立覆蓋PARP1/2、WEE1、PKMYT1/WEE1等靶點(diǎn)的小分子抑制劑管線。但在此基礎(chǔ)上，公司開(kāi)始搭建雙載荷ADC平臺(tái)。
其代表項(xiàng)目IMP32是一款靶向CEACAM5的TOP1i+ATRi雙載荷ADC。TOP1抑制劑負(fù)責(zé)制造DNA損傷，ATR抑制劑則干預(yù)損傷修復(fù)。核心并非“多裝一個(gè)載荷”，而是把英派藥業(yè)已經(jīng)熟悉的合成致死邏輯，搬進(jìn)了ADC的精準(zhǔn)遞送框架。
從這個(gè)角度出發(fā)，英派藥業(yè)未來(lái)不止是擁有一個(gè)雙載荷項(xiàng)目。如果載荷庫(kù)可以持續(xù)擴(kuò)充，連接子可以模塊化匹配，抗體又可以根據(jù)靶點(diǎn)快速替換，那么ADC就不再是一條單一管線，而更像一套可以不斷組合的工具箱。
本質(zhì)上，小分子藥企跨界，所倚仗的也并非“也會(huì)做ADC”，而是手里已經(jīng)有一部分ADC最稀缺的東西：可被驗(yàn)證的小分子機(jī)制、可持續(xù)迭代的化合物庫(kù)，以及對(duì)細(xì)胞內(nèi)生物學(xué)的理解。
/03/
嶄露頭角之后
未來(lái)，我們可能會(huì)看到越來(lái)越多的小分子藥企，涌入偶聯(lián)藥物賽道。
過(guò)去幾年，ADC最先被驗(yàn)證的是“抗體+細(xì)胞毒性載荷”的組合價(jià)值。
抗體負(fù)責(zé)找到腫瘤細(xì)胞，連接子負(fù)責(zé)控制釋放，載荷負(fù)責(zé)完成殺傷。這個(gè)看起來(lái)清晰的分工，把傳統(tǒng)化療的殺傷力和抗體的靶向能力放在了同一個(gè)分子里，也把ADC推成了全球腫瘤藥物研發(fā)最活躍的方向之一。
但賽道越熱，背后的問(wèn)題也愈發(fā)集中凸顯。
截至2025年末，行業(yè)統(tǒng)計(jì)口徑下全球ADC及其他抗體偶聯(lián)藥物管線已超過(guò)2000項(xiàng)。數(shù)量激增的同時(shí)，同質(zhì)化問(wèn)題也越來(lái)越嚴(yán)重。
靶點(diǎn)高度扎堆于HER2、TROP2、EGFR、B7-H3、CLDN18.2等已經(jīng)被驗(yàn)證的抗原上；載荷則大量集中在微管抑制劑和TOP1抑制劑。熱門(mén)靶點(diǎn)能降低成藥風(fēng)險(xiǎn)，成熟載荷能降低開(kāi)發(fā)不確定性，但當(dāng)越來(lái)越多管線使用相似的抗體、連接子和載荷，僅靠臨床速度，已經(jīng)很難拉開(kāi)真正的臨床差異化優(yōu)勢(shì)。
更重要的是，耐藥問(wèn)題也開(kāi)始變得具體。
如果腫瘤細(xì)胞通過(guò)降低抗原表達(dá)、改變載荷作用靶點(diǎn)、激活藥物外排泵，或者改變內(nèi)吞和溶酶體處理路徑，逃過(guò)一種載荷的攻擊，那么“一個(gè)抗體+一個(gè)載荷”的經(jīng)典ADC，便會(huì)再度陷入療效與治療窗口難以兼顧的困境。
于是我們看到，ADC的下一輪競(jìng)爭(zhēng)開(kāi)始從靶點(diǎn)外延到載荷、連接子和偶聯(lián)方式。MNC的布局已經(jīng)釋放出明確信號(hào)。
2026年4月，禮來(lái)以最高3億美元現(xiàn)金收購(gòu)臨床前公司CrossBridge Bio。其核心候選藥物CBB-120是一款靶向TROP2、同時(shí)搭載TOP1抑制劑和ATR抑制劑的雙載荷ADC，預(yù)計(jì)于2026年提交IND。兩種機(jī)制一邊制造DNA損傷，一邊切斷腫瘤細(xì)胞修復(fù)損傷的路徑，目標(biāo)是提高治療指數(shù)、延長(zhǎng)療效，并抬高耐藥門(mén)檻。
2026年7月，諾華宣布以11億美元首付款、最高4億美元里程碑付款收購(gòu)英國(guó)Myricx Bio。Myricx的核心并不是一個(gè)普通的熱門(mén)靶點(diǎn)項(xiàng)目，而是N-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑（NMTi）載荷平臺(tái)。諾華稱(chēng)，該平臺(tái)具有區(qū)別于TOP1抑制劑和微管抑制劑的作用機(jī)制，臨床前數(shù)據(jù)顯示其在包括TOP1耐藥模型在內(nèi)的多個(gè)實(shí)體瘤模型中具備活性；其兩項(xiàng)領(lǐng)先資產(chǎn)分別指向B7-H3和HER2。
這些案例共同說(shuō)明，ADC的競(jìng)爭(zhēng)正在換賽道：從“誰(shuí)能找到一個(gè)好靶點(diǎn)”，走向“誰(shuí)能把一個(gè)小分子機(jī)制，穩(wěn)定、精準(zhǔn)、可重復(fù)地送進(jìn)腫瘤細(xì)胞”。這也是小分子藥企開(kāi)始進(jìn)入ADC的背景，畢竟它們有沉淀多年的小分子藥物研發(fā)體系優(yōu)勢(shì)。
當(dāng)然，優(yōu)勢(shì)并不等于確定性。
小分子能否在偶聯(lián)后保留活性，抗體能否完成有效內(nèi)吞，連接子能否在血液中足夠穩(wěn)定、在細(xì)胞內(nèi)及時(shí)釋放，DAR和藥代動(dòng)力學(xué)能否被控制，最終都要經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證。
畢竟，偶聯(lián)藥物的研發(fā)，從來(lái)不是把三個(gè)好部件簡(jiǎn)單拼在一起，而是更像一場(chǎng)高度耦合的系統(tǒng)工程：抗體決定去哪里，連接子把控激活時(shí)機(jī)，載荷則決定激活之后能打出多大傷害。
期待國(guó)內(nèi)藥企，能夠持續(xù)帶來(lái)驚艷表現(xiàn)。