本文來自微信公眾號： 氨基觀察 ，作者：氨基君

心血管領(lǐng)域的臨床探索，正接連遭遇來自現(xiàn)實的重擊。

7月底，IL-6抑制劑ziltivekimab首個心血管III期研究ZEUS折戟；9月7日，另外兩項III期臨床HERMES與ATHENA宣告提前終止，這款曾被寄予厚望的抗炎新星，遭遇了的“三連敗”。

此前不久，備受關(guān)注的反義寡核苷酸療法pelacarsen同樣止步III期。兩款分別站在抗炎、降脂前沿賽道的明星藥物，陷入了高度相似的困境：替代終點指標均顯著改善，卻始終沒能跨過心血管事件獲益這道硬門檻。

這早已不被簡單視為單款藥物的研發(fā)失利。從Lp(a)到IL-6，替代終點與臨床終點之間的轉(zhuǎn)化鴻溝，正在對心血管領(lǐng)域兩大疾病機制發(fā)起嚴苛檢驗。

尤其是IL-6，沿著炎癥級聯(lián)向上追溯，與之密切相關(guān)的、也是當前最熱門的前沿抗炎靶點之一NLRP3，也被卷入這場關(guān)于“炎癥假說”成色的重估。

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Ziltivekimab三連敗

Ziltivekimab的接連落敗，既在意料之外，又在預(yù)期之內(nèi)。

在機制層面，IL-6是學(xué)界公認的核心促炎因子，深度參與動脈粥樣硬化的全程進展：它既能激活血管內(nèi)皮細胞、促進炎癥細胞募集浸潤，也能干擾脂蛋白代謝、刺激肝臟生成CRP、纖維蛋白原等急性期反應(yīng)物，最終推動斑塊不穩(wěn)定與血栓形成。

早在基因組學(xué)研究中，孟德爾隨機化分析就曾給出過明確的因果提示：IL-6受體信號的異常增強，與冠心病發(fā)病風(fēng)險顯著正相關(guān)。這為靶點的遺傳學(xué)合理性提供了關(guān)鍵支撐。

在II期RESCUE臨床試驗中，ziltivekimab更是展現(xiàn)出了極強的降炎效果：不同劑量組將患者的hs-CRP分別砍下了77%、88%和92%，而安慰劑組僅下降4%。

憑借如此強勁的抗炎表現(xiàn)，ziltivekimab被快速推進至大規(guī)模III期臨床。而在首個III期結(jié)果讀出后，諾和諾德便提示，該項目仍有較高風(fēng)險。

風(fēng)險首先在ZEUS研究中暴露。該研究納入了6376名ASCVD、慢性腎病和炎癥（hs-CRP≥2）患者。主要終點為3 point MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）。7月31日，ZEUS主要結(jié)果公布，中位隨訪時間約3.7年，MACE風(fēng)險比（HR）為0.99（95%CI:0.88-1.11），與安慰劑相比無統(tǒng)計學(xué)差異。

也就是說，藥物精準抑制了IL-6通路，也大幅壓低了hs-CRP這個經(jīng)典炎癥標志物，卻沒有給患者帶來任何心血管事件層面的獲益。

僅隔一個多月，ziltivekimab另外兩項III期研究HERMES和ATHENA也被提前終止。

兩項研究均是針對伴有炎癥的射血分數(shù)保留或輕度降低型心衰患者。根據(jù)clinical數(shù)據(jù)，HERMES已完成了4899名患者入組，ATHENA則納入約680名患者，原計劃明年陸續(xù)完成。數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會評估后認為，兩項研究的臨床結(jié)局不大可能不同于ZEUS，繼續(xù)推進已無臨床意義。

不過，ziltivekimab的心血管開發(fā)并沒有就此完全停止。另一項III期研究ARTEMIS仍在進行，針對的是急性心肌梗死患者，這也是ziltivekimab目前留在心血管領(lǐng)域的最后一個驗證窗口。

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IL-6為什么不行

Ziltivekimab的核心困境，不并非抗炎效果不足，而是生物學(xué)效應(yīng)與臨床獲益的脫鉤。也就是藥物研發(fā)里的“替代終點陷阱”，與pelacarsen近期的遭遇并無二致。

從II期到III期，ziltivekimab降低hs-CRP的作用始終穩(wěn)定且明確。作為心血管領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的炎癥生物標志物，hs-CRP水平升高早已被證實與心血管事件風(fēng)險增加、心力衰竭預(yù)后不良高度相關(guān)。但“能預(yù)測風(fēng)險”和“降低它就能降低風(fēng)險”，是兩個完全不同的醫(yī)學(xué)概念。

ZEUS的臨床結(jié)果將這個關(guān)鍵問題暴露出來。理論上ziltivekimab能夠有效抑制IL-6通路，并將hs-CRP水平顯著壓低，但從抗炎到降低心血管事件風(fēng)險中間還隔著很多環(huán)節(jié)。

本質(zhì)上，替代指標（hs-CRP）是“果”而非“因”。單純壓低這個標志物的數(shù)值，并不等于切斷了疾病進展的核心動力。

除此之外，IL-6是炎癥反應(yīng)的下游效應(yīng)因子，而非上游調(diào)控節(jié)點。動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，是IL-1β、TNF-α、IL-6等多條炎癥通路共同作用的結(jié)果。單一阻斷IL-6，只能抑制其中一條下游分支，不足以撼動整個疾病的炎癥進程。

這一點在此前的研究中已有跡可循。秋水仙堿早期在接受PCI治療的急性心肌梗死人群中，雖表現(xiàn)出明確的抗炎效應(yīng)，卻未能帶來顯著的心血管獲益；而在針對穩(wěn)定冠心病患者的LoDoCo2研究、針對心梗后患者的COLCOT研究中，秋水仙堿卻顯示出約30%的事件下降。這充分說明，抗炎治療的療效高度依賴疾病階段與人群特征，不存在普適性的抗炎獲益。

更上游的IL-1β靶點的成功，恰好形成了鮮明對照。CANTOS研究證實，IL-1β抑制劑卡納單抗可降低15%的心血管事件風(fēng)險，首次證明不依賴降脂的抗炎治療也能減少心血管事件。與IL-6不同，IL-1β處于炎癥級聯(lián)的更上游位置，調(diào)控著下游多個炎癥介質(zhì)的釋放，對疾病進程的影響力更強，這可能是其能夠轉(zhuǎn)化為臨床硬終點獲益的關(guān)鍵。

而廣譜抗炎的失敗，則從另一個維度劃清了邊界。CIRT研究顯示，低劑量甲氨蝶呤雖能降低全身炎癥指標，卻未能減少心血管事件。這意味著，抗炎不是越強越好、越廣越好，精準擊中驅(qū)動疾病的關(guān)鍵節(jié)點，才是治療有效的核心。

除了療效的脫鉤，安全性問題也進一步壓縮了IL-6抑制劑的獲益空間。ZEUS研究中，ziltivekimab組的嚴重感染發(fā)生率高于安慰劑組。IL-6是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，對中性粒細胞的生成、活化以及獲得性免疫反應(yīng)的調(diào)控至關(guān)重要；過度抑制IL-6通路會導(dǎo)致外周血中性粒細胞減少，增加細菌、真菌感染及機會性感染的風(fēng)險，使得藥物的獲益風(fēng)險比進一步下降。

顯然，炎癥與動脈粥樣硬化之間的關(guān)系，遠比我們想象的復(fù)雜。

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NLRP3被牽連？

真正被卷入風(fēng)波的，不止一個分子。

面對接連3項臨床試驗的失敗，杰富瑞分析師表示：“研究失敗使人們質(zhì)疑降低IL-6/hsCRP是否是ASCVD的可行目標，并由此打擊了位于IL-6上游的NLRP3理論。”

NLRP3作為近年來藥企爭相布局的“明星靶點”，因其位于IL-1β和IL-6的上游，一度被視為心血管抗炎的終極解法。年初，禮來也給這個靶點再填了一把火，以12億美元收購Ventyx Biosciences，將VTX3232、VTX2735收入囊中，在肥胖伴心血管風(fēng)險人群的IIa期研究中，VTX3232能夠顯著降低hs-CRP和IL-6，而且這種變化并不依賴減重。

BioAge的BGE-102公布了降低炎癥指標的早期信號，包括治療14天后血清IL-6中位數(shù)下降44%。此外，還有羅氏、諾華等巨頭也在布局NLRP3靶點。

如今，下游最核心的表達通路被證明無法換來MACE獲益，整個“NLRP3→IL-1β/IL-6→hs-CRP”軸線的商業(yè)與臨床價值，也被蒙上了一層陰影。

盡管種種質(zhì)疑仍有待商榷，兩者處于炎癥通路的不同位置，作用機制也不相同。IL-6抑制劑主要針對單一的下游炎癥因子，而NLRP3位于更上游，理論上能夠影響IL-1β、IL-6等多個炎癥介質(zhì)。

并且，心血管炎癥假說本身并未被證偽。早在諾華的CANTOS研究中，IL-1β單抗（卡納單抗）就曾以確鑿的數(shù)據(jù)證明，在不改變血脂水平的前提下，單純靶向IL-1β通路可以使高?；颊叩男难苁录l(fā)生率顯著下降15%。這證實了干預(yù)特定炎癥通路確實具備改寫心血管結(jié)局的可能。

短時間內(nèi)ziltivekimab的失敗或許會讓NLRP3承受更大的壓力，但還不足以否定這條路線。

然而，市場的恐慌卻早已外溢。ZEUS數(shù)據(jù)讀出當日，BioAge股價暴跌63%，Monte Rosa Therapeutics下跌27%。兩家公司均擁有NLRP3抑制劑項目，其中BioAge的BGE102、Monte的NLRP3項目均在心血管領(lǐng)域有布局。

當市場過早將預(yù)期拉得太滿，自然無法承受一絲一毫的打擊。

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向左？向右？

復(fù)雜的炎癥通路，讓NLRP3這類更前沿的探索之路充滿不確定性，但也賦予了它更多的可能性。

與此同時，ziltivekimab也給整個心血管抗炎賽道踩了一腳關(guān)鍵的剎車。真正值得反思的或許是，并不是所有與炎癥相關(guān)的分子，都能成為有效的治療靶點，哪怕機制理論“證據(jù)”十足。炎癥通路中，有些是驅(qū)動疾病進展的核心引擎，有些只是疾病發(fā)生后的伴隨標記；有些靶點在特定疾病階段、特定人群中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在另一些人群中卻影響甚微。

而在此之前，市場或多或少對替代終點存在過度依賴。從血脂到炎癥，替代終點憑借易測量、周期短的優(yōu)勢，成為研發(fā)早期的重要參考。但ziltivekimab的三連敗、pelacarsen的折戟，都在反復(fù)提醒我們：替代終點終究只是替代，心血管事件硬終點的驗證，才是衡量藥物價值的唯一金標準。

從這個角度來說，科學(xué)探索的代價雖昂貴，但這場降溫也并非全是壞事。它讓藥企們更審慎地思考靶點的成藥性、適應(yīng)癥人群的選擇、臨床終點的設(shè)計，而不是盲目跟風(fēng)投入資源。

從CANTOS首次證實抗炎治療的心血管價值，到CIRT、秋水仙堿早期研究的反復(fù)，再到如今IL-6抑制劑的三連敗，心血管抗炎假說正在一步步勾勒出自己的邊界。

這條賽道的魅力在于，它為心血管疾病提供了降脂之外的全新治療路徑，但殘酷也同樣鮮明。

接下來，ARTEMIS研究能否為IL-6通路扳回一城，NLRP3靶點的臨床數(shù)據(jù)能否驗證上游抗炎的價值，將繼續(xù)為心血管抗炎的謎團給出答案。