本文來(lái)自微信公眾號(hào)： 醫(yī)學(xué)界 ，責(zé)編：汪航，作者：科學(xué)·專業(yè)·善良，原文標(biāo)題：《全球首個(gè)！多動(dòng)癥新藥來(lái)了》
美國(guó)FDA批準(zhǔn)全球首個(gè)三重再攝取抑制劑Simtriyo，為ADHD領(lǐng)域近20年來(lái)首個(gè)新機(jī)制藥物。此前一年，該藥已在中國(guó)獲批臨床試驗(yàn)。
近20年來(lái)，注意力缺陷與多動(dòng)障礙（ADHD，俗稱“多動(dòng)癥”）終于迎來(lái)首個(gè)創(chuàng)新機(jī)制藥物。
近期，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)大冢制藥的Simtriyo（centanafadine）緩釋膠囊上市，用于6歲及以上、體重≥20kg的注意力缺陷與多動(dòng)障礙（ADHD）患者。
這是全球首個(gè)，也是目前唯一獲批的三重再攝取抑制劑（NDSRI），能同步調(diào)控去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺3種神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，從注意力、沖動(dòng)、情緒3個(gè)維度改善癥狀。
業(yè)內(nèi)將其稱為ADHD領(lǐng)域20多年來(lái)首個(gè)新機(jī)制治療藥物，待美國(guó)藥物管制部門(mén)完成管制分級(jí)審核后，該藥預(yù)計(jì)于今年晚些時(shí)候正式進(jìn)入臨床使用。
中國(guó)患者也已被納入這條研發(fā)管線。2025年8月26日，centanafadine緩釋膠囊獲得我國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬針對(duì)中國(guó)兒童和青少年ADHD開(kāi)展臨床研究。
“新藥看起來(lái)作用更全面，但作為醫(yī)生，我關(guān)心它在真實(shí)世界的長(zhǎng)期表現(xiàn)，尤其是對(duì)中國(guó)患者的適用性。”我國(guó)西南地區(qū)某醫(yī)院精神心理專科醫(yī)生樊悅（化名）告訴“醫(yī)學(xué)界”，目前仍需保持樂(lè)觀而審慎的態(tài)度。
圖源大冢制藥官網(wǎng)
全球首創(chuàng)三通道調(diào)控，覆蓋核心癥狀
不論是基于臨床感受還是文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，如今就診的ADHD患者明顯更多了。
這背后有診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化。1994年版《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版（DSM-4）要求，兒童或成人確診ADHD需在9項(xiàng)注意力不集中癥狀中占至少6項(xiàng)和/或在9項(xiàng)多動(dòng)癥狀中占至少6項(xiàng)，且癥狀須在7歲前出現(xiàn)。
2013年發(fā)布、目前國(guó)內(nèi)外主要沿用的第5版（DSM-5）放寬了標(biāo)準(zhǔn)：癥狀須在12歲前出現(xiàn)，成人、兒童確診分別只需最少滿足5項(xiàng)、6項(xiàng)癥狀。診斷門(mén)檻的降低，客觀上擴(kuò)大了可識(shí)別人群。
學(xué)校、工作、科技等現(xiàn)代生活的復(fù)雜性提升，疊加ADHD檢測(cè)水平與公眾認(rèn)知度的提高，也讓更多有癥狀者主動(dòng)就醫(yī)。
據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)，截至2024年，我國(guó)ADHD患者總數(shù)約3400萬(wàn)，其中45%是6至17歲的兒童及青少年，患病率呈上升趨勢(shì)。在美國(guó)，據(jù)美國(guó)疾控中心數(shù)據(jù)，這一疾病影響約700萬(wàn)兒童和1550萬(wàn)成年人。
作為一種神經(jīng)發(fā)育障礙，ADHD的生物學(xué)機(jī)制尚未完全明確，目前公認(rèn)并非單一因素所致，而是神經(jīng)遞質(zhì)、腦結(jié)構(gòu)和功能、遺傳及能量代謝等多方面共同作用的結(jié)果。主流假說(shuō)指向大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡：去甲腎上腺素、多巴胺功能不足，5-羥色胺功能過(guò)度激活或相對(duì)不足。
基于此，現(xiàn)有藥物治療多圍繞單一或雙重神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控展開(kāi)。調(diào)節(jié)去甲腎上腺素改善注意力與警覺(jué)性，提升多巴胺改善沖動(dòng)與獎(jiǎng)賞機(jī)制，調(diào)控5-羥色胺維持情緒穩(wěn)定、減輕焦慮抑郁等共病癥狀。
Simtriyo的創(chuàng)新點(diǎn)，正是把這三條通路同步打通，讓注意力、沖動(dòng)控制、情緒三個(gè)維度同時(shí)獲得改善。該藥采用“不平衡”設(shè)計(jì)以兼顧療效與安全性，對(duì)去甲腎上腺素效力最強(qiáng)，對(duì)多巴胺次之，對(duì)5-羥色胺最為溫和。
支撐其獲批的4項(xiàng)關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)顯示，無(wú)論是兒童、青少年還是成人患者，Simtriyo均能顯著改善ADHD核心癥狀。
一項(xiàng)Ⅲb期臨床進(jìn)一步提示，其對(duì)合并焦慮癥的成年患者同樣有效。在兒童和青少年研究中，相較安慰劑組，Simtriyo高劑量組（328.8mg/日）在第6周癥狀改善顯著，最早于用藥第1周即可觀察到效果。
不過(guò)，快速起效并非其獨(dú)有優(yōu)勢(shì)，部分傳統(tǒng)中樞神經(jīng)興奮劑類藥物同樣能在用藥首日就見(jiàn)效。
作用通道多，但說(shuō)明書(shū)帶有兩項(xiàng)黑框警告
從作用機(jī)理和3期數(shù)據(jù)看，這款新藥覆蓋ADHD的核心癥狀，對(duì)合并焦慮、抑郁等情緒問(wèn)題的患者，意義可能更大。
ADHD的復(fù)雜性，很大程度上體現(xiàn)在其驚人的共病率上。據(jù)2020年發(fā)布的《注意缺陷多動(dòng)障礙早期識(shí)別、規(guī)范診斷和治療的兒科專家共識(shí)》，約65%的ADHD患者至少存在一種其他神經(jīng)精神障礙，社會(huì)功能可能因此進(jìn)一步受損。
在成人ADHD群體中，約45.76%共病抑郁障礙，23.8%至47.1%共病焦慮，這與更高的住院率、自殺風(fēng)險(xiǎn)及精神病性癥狀密切相關(guān)。
“ADHD的異質(zhì)性很突出。有的人是單純注意力不集中，有一部分屬于混合型，既有注意力缺陷，也有多動(dòng)/沖動(dòng)控制障礙，還可能伴有明顯的情緒問(wèn)題?！狈異偢嬖V“醫(yī)學(xué)界”，部分患者情緒爆發(fā)迅猛、消化情緒耗時(shí)長(zhǎng)、相關(guān)問(wèn)題行為的風(fēng)險(xiǎn)也更高，調(diào)控難度明顯更大。
研究顯示，這類共病其他情緒障礙的患者，接受藥物聯(lián)合治療的效果顯著優(yōu)于單藥治療，但部分ADHD治療藥物存在興奮劑濫用或成癮風(fēng)險(xiǎn)，必須在專科醫(yī)師嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。
對(duì)混合型或共病患者而言，作用于多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)的Simtriyo，提供了一種新的解題思路。
但樊悅也提醒，多通道藥物利弊并存：“一般來(lái)說(shuō)，影響的神經(jīng)遞質(zhì)越多，就會(huì)從更多層面影響大腦功能，可能實(shí)現(xiàn)‘一箭多雕’；相應(yīng)地，藥物作用譜更廣，不確定性也可能隨之增加。”
3期數(shù)據(jù)顯示，Simtriyo最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括食欲下降、惡心、頭痛、失眠等，多為輕中度；6歲以下兒童不推薦使用，以避免體重大幅下降。
該藥說(shuō)明書(shū)帶有兩項(xiàng)黑框警告，這是FDA規(guī)定的最高級(jí)別安全警示：一是提示兒科患者用藥后可能出現(xiàn)自殺意念或行為風(fēng)險(xiǎn)，二是提示該藥存在濫用、誤用及成癮的可能。
“真實(shí)世界的心血管系統(tǒng)及肝腎功能監(jiān)測(cè)、生長(zhǎng)發(fā)育曲線，特別是共病焦慮、抑郁人群的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)，都需要上市后長(zhǎng)期隨訪來(lái)補(bǔ)全。”樊悅說(shuō)，“在沒(méi)有足夠多的證據(jù)前，不能簡(jiǎn)單地因?yàn)樗隆?，就快速推廣至臨床一線?！?/p>
比新藥更該被重視的，是行為治療
樊悅長(zhǎng)期從事兒童青少年情緒障礙及行為障礙的心理治療，她注意到，近年來(lái)前來(lái)就診的成年ADHD患者在明顯增加。
“他們各有各的難處，或反復(fù)受挫于升學(xué)考試，或?qū)乙蚬ぷ魇д`而受罰，或在日常生活中被貼上各種不靠譜的標(biāo)簽。追溯下去會(huì)發(fā)現(xiàn)，問(wèn)題在童年時(shí)期就已出現(xiàn)，只是那時(shí)被歸結(jié)于貪玩、調(diào)皮、懶惰……”樊悅告訴“醫(yī)學(xué)界”。
事實(shí)上，ADHD早已撕掉“兒童專屬”的標(biāo)簽。
自DSM-5發(fā)布以來(lái)，它被普遍視為一種貫穿全生命周期的慢性神經(jīng)發(fā)育障礙，60%至70%患者的癥狀會(huì)持續(xù)至成年。
相較兒童青少年，成人ADHD更難識(shí)別、共病更復(fù)雜，對(duì)社會(huì)功能的損害范圍也更廣?！吨袊?guó)成人注意缺陷多動(dòng)障礙診斷和治療專家共識(shí)（2023版）》（下稱《共識(shí)》）因此提出，需要為成年患者制定更個(gè)體化、更全面的治療方案。
然而，可供成人使用的ADHD藥物選擇并不多。按《共識(shí)》，適用于成年患者的一線、二線藥物目前分別只有一種。
樊悅強(qiáng)調(diào)，藥物治療只是干預(yù)的一環(huán)。國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)普遍認(rèn)為，六七歲以下或輕中度ADHD患者，應(yīng)首選認(rèn)知行為治療、家長(zhǎng)培訓(xùn)等非藥物干預(yù)。
即便用藥，非藥物干預(yù)也需同步跟進(jìn)?！豆沧R(shí)》同樣指出，成人ADHD的功能損害更為廣泛而嚴(yán)重，非藥物治療有助于實(shí)現(xiàn)最大化的功能恢復(fù)，建議與藥物治療聯(lián)合使用。
“行為干預(yù)能幫助患者恢復(fù)良好的社會(huì)適應(yīng)功能，減少情緒問(wèn)題和對(duì)立行為，年齡越小效果越好，且沒(méi)有藥物副作用，只是需要投入更多時(shí)間和人力。”樊悅說(shuō)。
但合格師資匱乏、訓(xùn)練時(shí)間與經(jīng)濟(jì)成本高、傳統(tǒng)訓(xùn)練難以全面覆蓋社交技能等問(wèn)題，都在制約非藥物治療的落地。
為破解這一難題，國(guó)內(nèi)外學(xué)者正嘗試多種路徑，數(shù)字干預(yù)是其中備受關(guān)注的方向之一。
據(jù)樊悅介紹，美國(guó)已將部分經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證的行為訓(xùn)練模塊化、數(shù)字化，患者可居家練習(xí)、改善部分核心癥狀和社會(huì)功能，為緩解線下醫(yī)療資源緊張、降低治療成本、提升療效提供了可行的補(bǔ)充方案。
“數(shù)字干預(yù)在我國(guó)還處于起步階段，它和藥物突破一樣，需要臨床進(jìn)一步關(guān)注與驗(yàn)證。”樊悅說(shuō)。
（應(yīng)受訪者要求，樊悅為化名）