本文來自微信公眾號： 醫(yī)學(xué)界 ，責(zé)編：汪航，作者：科學(xué)·專業(yè)·善良
395萬美元，約合人民幣2600多萬元，是全球并列第二貴藥物。9月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)基因療法FAYUVII上市，用于一次性治療致命的遺傳病“黏多糖貯積癥IIIA型”。
當(dāng)?shù)貢r間9月17日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布，批準(zhǔn)基因療法FAYUVI上市，用于一次性治療一種罕見的致命兒童疾病——黏多糖貯積癥IIIA型（MPS IIIA）。
黏多糖貯積癥（MPS）是一組罕見的遺傳性代謝疾病，因患者體內(nèi)缺乏相應(yīng)的酶，導(dǎo)致黏多糖無法分解，在體內(nèi)堆積，逐漸損害多個器官。其中，MPS?IIIA型主要損傷大腦，患兒會逐漸喪失語言、認(rèn)知等能力。
FAYUVI則是首個獲批用于治療MPS IIIA的藥物，它能往體內(nèi)導(dǎo)入相關(guān)的正?；颍謴?fù)酶的合成從而治療該疾病。根據(jù)企業(yè)披露，F(xiàn)AYUVI的定價為395萬美元（約合人民幣2645萬），是目前全球并列第二貴的藥物。
“這是一個歷史性的時刻?！泵绹鳩DA代理局長Kyle Diamantas表示，“在此之前，沒有任何獲批的療法，可以改變這種毀滅性病程的疾病。”
一次治療管終身
相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，MPS的總發(fā)病率約為2.5萬分之一。根據(jù)患者缺陷的酶類型不同，共分為7個型別、11個亞型。在2018年，MPS被納入我國發(fā)布的《第一批罕見病目錄》。
MPS是一種進展性疾病，剛出生時，多數(shù)患兒并無異樣，可隨著年齡增長，他們體內(nèi)有毒的黏多糖不斷累積，導(dǎo)致外形、智力、臟器、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)等逐漸受到損傷。不同類型的MPS患者體內(nèi)累積的黏多糖類型不同，受累器官和病情輕重也各不相同。
而此次獲批的FAYUVI，針對的是MPS IIIA患者。在他們體內(nèi)，一種名為SGSH的基因發(fā)生了突變，導(dǎo)致有毒的“硫酸乙酰肝素”無法代謝，在體內(nèi)持續(xù)損傷著大腦，導(dǎo)致患者逐漸喪失認(rèn)知、語言和運動等能力。
此前，沒有任何一款藥物可以針對性治療MPS IIIA，臨床主要以對癥治療、支持性護理為主。由于疾病的根源還在，患兒的中位預(yù)期壽命只有約15歲，最終常因器官衰竭或嚴(yán)重感染死亡。
作為一款一次性基因療法，F(xiàn)AYUVI的策略是以腺相關(guān)病毒9型（AAV9）為載體，將編碼關(guān)鍵酶的正?；騍GSH遞送至細(xì)胞。之后，這些細(xì)胞會重新開始合成功能性的酶，并分泌到組織液中，供周圍神經(jīng)元和其他細(xì)胞吸收。
據(jù)了解，此次FDA的批準(zhǔn)，是基于其關(guān)鍵性的Transpher A試驗和長期隨訪研究結(jié)果。
研究結(jié)果顯示，17名平均不到2歲的患兒接受了FAYUVI注射，治療后硫酸乙酰肝素的水平中位下降約64%。
在2-5歲的成長過程中，F(xiàn)AYUVI治療組患兒的認(rèn)知評分，比自然病程對照組平均高23.5分，語言理解、語言表達(dá)和精細(xì)動作等評分，也顯著優(yōu)于自然病史患兒。
即便是在10名大齡的兒童中，F(xiàn)AYUVI也展現(xiàn)出了一定的療效。數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)治療的患兒在中位年齡9歲多時，全部保留了交流能力，其中有9名患者仍能行走和進食。相比之下，自然病程中，患兒失去溝通能力的中位年齡為7.6歲。
一波三折的研發(fā)之路
Eliza O'Neill是首位接受FAYUVI治療的患者，她的父母在接受采訪時表示，治療后，“女兒再沒有發(fā)作過癲癇，也不需要坐輪椅。她能去上學(xué)，還會游泳。我們看到她的運動能力和生活質(zhì)量都有了顯著提高。”
2013年，4歲的美國女孩Eliza被診斷出MPS IIIA。隨著時間推移，她的語言能力不斷退化，“她以前能說出完整的句子，能唱歌，后來只能說出一兩個詞，最后什么都說不出來了?！盓liza的父母回憶。
當(dāng)時，Eliza的父母了解到，俄亥俄州立大學(xué)附屬全國兒童醫(yī)院的研究人員，正在開發(fā)治療MPS IIIA的基因療法，且在小鼠實驗中觀察到了療效。但由于資金缺乏，團隊無法進一步推進臨床試驗。
無藥可醫(yī)之下，Eliza的父母開始求助網(wǎng)絡(luò)。他們制作了一段名為“拯救Eliza”的視頻，在社交媒體上迅速走紅，并同步發(fā)起網(wǎng)絡(luò)募捐。
之后不到3年的時間里，3.6萬多名愛心人士累計捐款約200萬美元，為藥物生產(chǎn)和研發(fā)提供了關(guān)鍵支持。
隨后，美國小型生物技術(shù)公司Abeona接手FAYUVI，并將其推進到臨床階段。2016年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了FAYUVI的臨床試驗申請（IND）。同年5月，Eliza通過手部靜脈輸注，成為該試驗的1號患者。
當(dāng)時，沒有人知道這種療法能否起效，直到幾個月后，研發(fā)方公布了早期的生物活性信號，提示經(jīng)過治療，患兒尿液和腦脊液中的黏多糖堆積物有所減少。在此之后，這項試驗又陸續(xù)治療了20多名患兒。
盡管研究取得了初步的積極臨床結(jié)果，但資金仍是最大的難題。2022年5月，受限于財力的Abeona，將FAYUVI的全球權(quán)益授權(quán)給Ultragenyx。同一時期，針對MPS IIIB的另一款藥物也停止了開發(fā)。
而在Ultragenyx拿到了FAYUVI后，其沖擊獲批的道路同樣一波三折。
2024年6月，美國FDA認(rèn)可腦脊液中的硫酸乙酰肝素水平，可作為支持加速批準(zhǔn)申請的終點。但在2025年和2026年，F(xiàn)AYUVI又因生產(chǎn)設(shè)施、工藝和申報材料等問題，被FDA拒絕。
直到9月17日，美國FDA才最終認(rèn)可了FAYUVI。“這是一個巨大的進步。它不僅僅針對這種疾病的患兒和家庭，在基因療法解決罕見且危害巨大的疾病方面，也有著非凡意義?！泵绹鳩DA生物制品評估與研究中心主任Karim Mikhail稱。
但值得一提的是，MPS是一種進行性疾病，患兒已經(jīng)受損的神經(jīng)系統(tǒng)等難以逆轉(zhuǎn)。因此，對于病情較晚的大齡患兒，F(xiàn)AYUVI的獲益可能有限。
此前，針對中晚期患者的ABT-003試驗，就因大齡患兒未見神經(jīng)認(rèn)知改善而終止。
395萬美元，賣得動嗎？
一次性的治療費用高達(dá)395萬美元，F(xiàn)AYUVI獲批后，價格是一個繞不開的話題。
根據(jù)研發(fā)方的說法，照顧罹患這種疾病的兒童，終身費用可能超過800萬美元，而且隨著病情發(fā)展，這一負(fù)擔(dān)還會增加。換而言之，企業(yè)認(rèn)為FAYUVI的定價具有衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益。
作為對比，以MPS的另一亞型MPS IVA為例，該亞型的發(fā)病率約為30萬分之一，以骨骼病變?yōu)橹?，最顯著的特征是骨骼畸形，并最終導(dǎo)致癱瘓。
目前，只有一款針對性的藥物“依洛硫酸酯酶α”可用于治療MPS IVA，但它并非基因療法，而是一種酶的替代物，需終身用藥，年治療費用約25萬至40萬美元。2019年，依洛硫酸酯酶α在我國獲批上市，但受限于支付問題銷量不佳，于2024年退出中國大陸市場。
這并非個例。2012年，歐盟批準(zhǔn)了全球首個基因療法Glybera，標(biāo)價約118萬美元，用于治療極為罕見的家族性脂蛋白脂肪酶缺乏癥。但據(jù)報道，上市后它僅用于一名患者，2017年企業(yè)放棄續(xù)期，理由是使用量極其有限。
在我國，2025年4月，首個本土AAV基因療法“波哌達(dá)可基注射液”獲批，用于治療中重度血友病B，患者自費上限為279萬（人民幣）。
但在此后整整一年多里，該藥沒能開出一張?zhí)幏健Ｖ钡浇衲?月，企業(yè)方宣布下調(diào)自費價格至139萬，終于在8月迎來首位患者使用。
歸根結(jié)底，基因療法本身的研發(fā)成本就高，更不用提面對患者總量稀少的罕見病。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院數(shù)據(jù)，一款新藥從研發(fā)到上市，可能需要10到15年，成本最高約26億美元。
對于常見病而言，這筆成本和后期利潤可以由海量的患者分?jǐn)?，但以FAYUVI為例，企業(yè)估計在全球商業(yè)可及地區(qū)，只有約3000至5000名MPS IIIA患者，還不包括大齡的、已錯過最佳治療窗口的患者。
這是FAYUVI從獲批到臨床可及，所必須面臨的最核心的問題。據(jù)企業(yè)方披露，目前395萬美元是標(biāo)價，尚未計入折扣、返利以及可能的按療效付費方案。具體的報銷方案目前還沒有公布。
企業(yè)方表示，接下來的重點，是密切與治療中心和支付方展開合作，為接受基因治療的家庭提供相應(yīng)的支持。