本文來(lái)自微信公眾號(hào)： 深究科學(xué) ，作者：深究科學(xué)
2026年度阿爾伯特?拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)授予兩位醫(yī)師科學(xué)家：斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的埃馬紐埃爾?米格諾特（EmmanuelMignot）、日本筑波大學(xué)的柳澤正史（MasashiYanagisawa）。
獲獎(jiǎng)理由是二人發(fā)現(xiàn)并鑒定出了維持機(jī)體覺(jué)醒的腦肽——食欲素（又稱(chēng)下丘腦泌素），并揭示食欲素缺乏會(huì)造成發(fā)作性睡病患者出現(xiàn)無(wú)法自控的睡眠，為人類(lèi)認(rèn)識(shí)睡眠本質(zhì)提供了關(guān)鍵性見(jiàn)解。
柳澤正史從一種功能尚不明確的細(xì)胞蛋白入手，借助一套宏大的生化研究手段，找到了可以激活該蛋白的肽類(lèi)物質(zhì)，并證實(shí)這套信號(hào)系統(tǒng)能夠維持動(dòng)物清醒。與之不同，米格諾特的研究起點(diǎn)是明確的臨床生理現(xiàn)象——發(fā)作性睡病。
罹患這種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者會(huì)反復(fù)陷入無(wú)法抗拒的睡意。最典型的一類(lèi)患者還會(huì)突發(fā)肌張力喪失，甚至直接倒地。米格諾特開(kāi)展了艱巨的基因溯源工作，定位出犬類(lèi)遺傳性發(fā)作性睡病的致病根源，最終指向的蛋白恰好就是柳澤正史正在研究的靶點(diǎn)。
他們的研究開(kāi)啟了睡眠調(diào)控的分子解析時(shí)代，證實(shí)免疫系統(tǒng)參與人類(lèi)發(fā)作性睡病發(fā)病，也為該病及其他睡眠障礙開(kāi)辟了全新治療方向。在美國(guó)，至少每2000人中就有1位發(fā)作性睡病患者，還有大量病例始終未能得到確診。
01
振奮人心的發(fā)現(xiàn)
20世紀(jì)90年代末，Scripps研究所的格雷戈?duì)?薩克利夫（GregorSutcliffe）致力于篩選大腦特定區(qū)域特異性表達(dá)的基因。1998年，博士后路易斯?德?萊西亞（LuisdeLecea）發(fā)現(xiàn)，來(lái)自下丘腦的一段基因編碼兩種序列高度相似的肽類(lèi)前體，人工合成的其中一種肽可使體外培養(yǎng)的神經(jīng)元產(chǎn)生興奮反應(yīng)。上述證據(jù)提示，下丘腦泌素是由下丘腦特定神經(jīng)元分泌的神經(jīng)遞質(zhì)。
食欲素的生理功能，則在當(dāng)時(shí)任職于得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的柳澤正史實(shí)驗(yàn)室得到完整闡明。與此同時(shí)，柳澤正史的目光投向G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族。這類(lèi)細(xì)胞膜表面受體可以感知環(huán)境信號(hào)，啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)通路，是大量藥物的作用靶點(diǎn)。
基因組研究發(fā)現(xiàn)了許多功能未知的人類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體，即“孤兒受體”。為挖掘這類(lèi)受體背后未知的生物學(xué)功能、尋找潛在藥物靶點(diǎn)，柳澤正史團(tuán)隊(duì)著手尋找能夠激活孤兒受體的腦內(nèi)肽類(lèi)分子。
為此，團(tuán)隊(duì)研磨大鼠腦組織，利用色譜技術(shù)按照理化性質(zhì)分離腦組織組分；再將各個(gè)組分分別施加到經(jīng)過(guò)基因改造、表達(dá)不同孤兒G蛋白偶聯(lián)受體的人源培養(yǎng)細(xì)胞，通過(guò)鈣離子波動(dòng)監(jiān)測(cè)受體是否被激活。
幸運(yùn)隨之降臨，當(dāng)測(cè)試到第56個(gè)受體時(shí)，細(xì)胞出現(xiàn)了明顯應(yīng)答。研究人員反復(fù)收集活性組分、更換分離條件，最終純化得到兩種肽，可特異性激活該受體，并進(jìn)一步鎖定編碼這兩種肽的前體蛋白基因，還找到另一個(gè)同源、同樣能被肽激活的G蛋白偶聯(lián)受體。
后續(xù)實(shí)驗(yàn)顯示，合成這兩種肽的神經(jīng)元集中分布于下丘腦。早期損毀實(shí)驗(yàn)提示，該腦區(qū)和攝食行為相關(guān)。柳澤正史將肽直接注射到活體大鼠腦內(nèi)，大鼠攝食明顯增加，饑餓狀態(tài)下，該前體基因的活性也會(huì)升高。柳澤正史將這種神經(jīng)肽命名為食欲素（orexins），名稱(chēng)源自希臘語(yǔ)“orexis”，代表“食欲”。幾乎在同一月，薩克利夫團(tuán)隊(duì)發(fā)表論文報(bào)道了下丘腦泌素，兩組發(fā)現(xiàn)的是完全相同的分子。柳澤正史完整解析了這套信號(hào)系統(tǒng)，既找到了配體肽，也發(fā)現(xiàn)了對(duì)應(yīng)的受體。
次年，柳澤正史與博士后理查德?切梅利（RichardChemelli）構(gòu)建食欲素基因敲除小鼠。原本預(yù)期敲除后動(dòng)物攝食驅(qū)動(dòng)力會(huì)下降，可結(jié)果卻出人意料，小鼠進(jìn)食量、體重基本沒(méi)有變化。
柳澤正史猜想，單純統(tǒng)計(jì)攝食克數(shù)、體重變化不足以反映完整的進(jìn)食行為。小鼠屬于夜行動(dòng)物，絕大多數(shù)進(jìn)食行為發(fā)生在夜間。團(tuán)隊(duì)架設(shè)紅外相機(jī)，實(shí)現(xiàn)黑暗環(huán)境下錄像記錄。為節(jié)省時(shí)間，以?xún)杀端倩乜匆曨l，熬過(guò)枯燥漫長(zhǎng)的觀測(cè)。
有一天，切梅利觀察到一個(gè)怪異現(xiàn)象：小鼠還在梳理毛發(fā)、四處跑動(dòng)，卻突然側(cè)翻倒地，保持靜止約一分鐘，隨后起身繼續(xù)活動(dòng)。所有食欲素敲除小鼠都會(huì)出現(xiàn)該現(xiàn)象，但只要保留一份正常食欲素基因拷貝，就不會(huì)出現(xiàn)該癥狀。
研究者首先懷疑是癲癇發(fā)作，于是給小鼠接上監(jiān)測(cè)設(shè)備。倒地發(fā)作時(shí)，小鼠肌肉松弛，腦電波呈現(xiàn)快速眼動(dòng)睡眠（REM，做夢(mèng)所處睡眠階段）的特征。正常人和小鼠需要經(jīng)歷較長(zhǎng)的非快速眼動(dòng)睡眠，才會(huì)進(jìn)入快速眼動(dòng)睡眠。而敲除小鼠可以直接跳躍進(jìn)入REM睡眠，該現(xiàn)象與人類(lèi)發(fā)作性睡病高度相似。1999年8月，柳澤正史團(tuán)隊(duì)報(bào)道了該結(jié)果，而就在兩周前，另一領(lǐng)域已經(jīng)有一篇相關(guān)論文發(fā)表。
02
追蹤發(fā)作性睡病致病基因
就在柳澤正史文章發(fā)表兩周前，米格諾特報(bào)道：犬類(lèi)遺傳性發(fā)作性睡病，源于柳澤正史所發(fā)現(xiàn)的食欲素2受體（orexinreceptor2）基因突變。這項(xiàng)成果，源于米格諾特歷時(shí)十年基因定位攻堅(jiān)。
早在1979年，斯坦福大學(xué)睡眠領(lǐng)域先驅(qū)威廉?德門(mén)特（WilliamDement）證實(shí)：杜賓犬、拉布拉多犬的發(fā)作性睡病，需要兩份缺陷基因拷貝才會(huì)發(fā)病，但致病基因不明。十年后，米格諾特決心找到這個(gè)致病基因。當(dāng)時(shí)犬類(lèi)基因組尚未完成測(cè)序，連粗定位圖譜都沒(méi)有，研究工具十分匱乏，挑戰(zhàn)巨大，但他不愿錯(cuò)失解開(kāi)發(fā)作性睡病病因的寶貴機(jī)會(huì)。
同一品種患病犬都源自同一個(gè)患病祖先，但經(jīng)過(guò)多代繁衍，染色體重組交換，大部分DNA片段已經(jīng)發(fā)生分化，唯獨(dú)致病突變所在片段會(huì)在所有患病個(gè)體中保留。距離致病基因越近的DNA序列，在患病動(dòng)物中共同出現(xiàn)的概率越高。米格諾特利用這一遺傳學(xué)規(guī)律，逐步縮小候選基因范圍。
歷經(jīng)數(shù)年艱苦工作，候選區(qū)間最終縮小至僅包含兩個(gè)基因。對(duì)比患病犬與健康犬的DNA序列，其中一個(gè)基因序列發(fā)生嚴(yán)重破壞，該基因正是食欲素2受體。杜賓犬、拉布拉多犬的突變位點(diǎn)各不相同，但兩種突變都會(huì)造成蛋白大片段缺失、功能喪失。
兩篇重要論文發(fā)表時(shí)間僅相隔一個(gè)月，一舉揭開(kāi)了這種最神秘神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病基礎(chǔ)：兩種哺乳動(dòng)物的發(fā)作性睡病，根源都是食欲素信號(hào)不足。
食欲素通路調(diào)控睡眠-覺(jué)醒
03
防疫病毒的免疫反應(yīng)走向失控
米格諾特意識(shí)到，單純食欲素或受體基因突變，并不能解釋人類(lèi)發(fā)作性睡病。和犬類(lèi)不同，人類(lèi)發(fā)作性睡病極少家族遺傳。
為進(jìn)一步探索，他檢測(cè)了17名受試者腦脊液內(nèi)的食欲素水平。9位發(fā)作性睡病患者中7位完全檢測(cè)不到食欲素，而8名健康對(duì)照全部可以檢出。死后腦組織標(biāo)本檢測(cè)同樣印證這一結(jié)果：發(fā)作性睡病患者下丘腦內(nèi)，食欲素肽及其信使RNA幾乎消失殆盡。要么是合成食欲素的神經(jīng)元大量死亡，要么是這些細(xì)胞徹底喪失合成肽的能力，但周邊其他類(lèi)型神經(jīng)元完好無(wú)損。這種高度選擇性損傷，說(shuō)明食欲素系統(tǒng)遭遇特異性破壞。幾乎同一時(shí)期，加州大學(xué)洛杉磯分校杰羅姆?西格爾（JeromeSiegel）團(tuán)隊(duì)也得到相似結(jié)果：發(fā)作性睡病患者大腦85%95%的食欲素合成神經(jīng)元丟失，鄰近神經(jīng)元不受影響。
米格諾特還對(duì)發(fā)作性睡病患者的食欲素及其受體基因測(cè)序，74例樣本中73例基因序列完全正常；僅1例攜帶食欲素基因突變，患者發(fā)病早、癥狀極重，肽分子被阻滯在胞內(nèi)分泌通路無(wú)法釋放。絕大多數(shù)患者體內(nèi)食欲素消失，僅極少數(shù)先天基因突變患者癥狀格外嚴(yán)重，充分證明食欲素缺乏是人類(lèi)發(fā)作性睡病的核心病因。
這些發(fā)現(xiàn)，讓“發(fā)作性睡病源于自身免疫異?！边@一舊假說(shuō)重新受到重視。早在20世紀(jì)80年代，本田豐（YutakaHonda）就發(fā)現(xiàn)人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）基因位點(diǎn)與患病易感相關(guān)。HLA編碼的蛋白負(fù)責(zé)抵御病原體；部分HLA等位基因會(huì)提升自身免疫病患病風(fēng)險(xiǎn)。1992年，米格諾特借助非裔美國(guó)人隊(duì)列，鎖定發(fā)作性睡病對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)HLA基因型。
2009年H1N1甲型流感大流行，進(jìn)一步佐證自身免疫機(jī)制，并且提供發(fā)病線索：流感感染，或是接種某款效力較強(qiáng)的流感疫苗，都會(huì)升高發(fā)作性睡病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。米格諾特團(tuán)隊(duì)在中國(guó)開(kāi)展的回顧性研究還發(fā)現(xiàn)，該病發(fā)病存在季節(jié)性，提示冬季上呼吸道病原體可提升發(fā)病易感。綜合證據(jù)指向模型：攜帶特定HLA易感基因型的人群，遭遇病原體感染后，免疫系統(tǒng)被激活，隨后錯(cuò)誤攻擊大腦下丘腦合成食欲素的神經(jīng)元。2023年，米格諾特又鑒定出更多發(fā)作性睡病風(fēng)險(xiǎn)基因，全部指向免疫系統(tǒng)的作用。
04
讓治療夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)
食欲素相關(guān)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)催生出全新藥物。食欲素受體拮抗劑用于失眠治療，規(guī)避了傳統(tǒng)安眠藥的諸多弊端。該類(lèi)藥物抑制覺(jué)醒通路，而非強(qiáng)行鎮(zhèn)靜，能夠誘導(dǎo)更貼近生理的自然睡眠，藥物依賴(lài)與耐受風(fēng)險(xiǎn)更低，多款制劑已經(jīng)上市。與之相對(duì)，食欲素2受體激動(dòng)劑有望革新發(fā)作性睡病治療，也可用于其他日間過(guò)度嗜睡相關(guān)疾病。武田制藥研發(fā)的oveporexton（商品名Orzeyful?）就是該類(lèi)首個(gè)獲批藥物，于2026年8月剛剛獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。
米格諾特、柳澤正史將睡眠研究從經(jīng)典解剖時(shí)代帶入現(xiàn)代分子生物學(xué)時(shí)代。在此之前，科學(xué)家研究睡眠，主要依靠損毀特定腦區(qū)、觀察行為改變這類(lèi)粗放手段，很難揭示睡眠深層機(jī)制。而食欲素系統(tǒng)，是人類(lèi)找到的第一個(gè)解析睡眠-覺(jué)醒調(diào)控的分子，為破解這一生理過(guò)程打開(kāi)了入口。
參考鏈接
https://laskerfoundation.org/winners/orexin-a-brain-peptide-that-maintains-wakefulness/