本文來自微信公眾號： 醫(yī)學(xué)界 ，責(zé)編：汪航，作者：科學(xué)·專業(yè)·善良，原文標(biāo)題：《全球首例！漸凍癥RNA定制療法來了》

一名患漸凍癥的醫(yī)生接受定制治療一年后，部分功能指標(biāo)改善。

如何理解這項醫(yī)學(xué)前沿成果，“醫(yī)學(xué)界”請教了北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科樊東升教授。

一名患有罕見遺傳類型漸凍癥的醫(yī)生，在接受定制藥物治療一年后，部分功能指標(biāo)有所改善，仍在繼續(xù)行醫(yī)。

9月18日，《自然》報道了這項治療探索：美國梅奧診所團隊與非營利機構(gòu)n-Lorem基金會合作，針對這名患者攜帶的CHCHD10致病變異，開發(fā)了一款靶向RNA的反義寡核苷酸藥物。

相關(guān)研究發(fā)表于知名學(xué)術(shù)期刊Med，報告了這名患者接受治療后12個月的觀察結(jié)果。雖然這項研究僅有一名受試者，但《自然》援引研究人員的評價稱：“這些早期結(jié)果令人振奮，為開發(fā)更多治療罕見突變所致神經(jīng)退行性疾病的療法奠定了基礎(chǔ)?！?/p>

北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科樊東升教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，患者用藥后各項指標(biāo)雖然輕微下降，但不可能完全逆轉(zhuǎn)。單個患者的變化尚不足以確立療效，未來仍需更多臨床證據(jù)驗證。

為一個人造一款藥

漸凍癥的醫(yī)學(xué)名稱是肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）。

這是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，腦和脊髓中的運動神經(jīng)元受損，患者逐漸出現(xiàn)肌無力、肌肉萎縮，吞咽和呼吸功能也可能受到影響。目前，疾病仍無法治愈，治療選擇有限。

在部分患者中，基因檢測能夠找到致病線索。此次受試者攜帶的是CHCHD10基因的p.Arg15Leu變異。該基因編碼的蛋白參與維持線粒體結(jié)構(gòu)與功能，相關(guān)致病變異可能使蛋白產(chǎn)生毒性作用，進而損傷神經(jīng)元。

“漸凍癥屬于罕見病，和CHCHD10基因突變有關(guān)的病例更是鳳毛麟角?！狈畺|升教授表示。這意味著，即使找到了值得研究的靶點，面向這一小群患者開展藥物研發(fā)，也面臨與常見病不同的現(xiàn)實條件。

既然異常蛋白可能參與致病，減少其生成，能否減輕神經(jīng)元損傷？圍繞這一思路，梅奧診所團隊與n-Lorem合作，從320個反義寡核苷酸候選分子中，根據(jù)特異性和臨床前安全性等標(biāo)準(zhǔn)，篩選出nL-CHCHD-001。

在隨后開展的開放標(biāo)簽單人研究中，患者于12個月內(nèi)接受6次鞘內(nèi)注射，即通過腰椎穿刺將藥物注入腦脊液。前3次每次50毫克，后3次每次75毫克。研究團隊持續(xù)評估患者功能、認(rèn)知、生活質(zhì)量、呼吸功能及生物標(biāo)志物的變化，同時監(jiān)測安全性和耐受性。

其中，一項受到關(guān)注的結(jié)果是血漿神經(jīng)絲輕鏈（NfL）水平下降。NfL是反映神經(jīng)軸突損傷的生物標(biāo)志物，可為觀察ALS患者的疾病活動及治療反應(yīng)提供參考，但不能單獨用于判斷臨床獲益。

治療前，這名患者的血漿NfL略高于正常水平，治療后下降約50%，進入實驗室參考范圍。這提示神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)出現(xiàn)改善，但不等于已經(jīng)受損的神經(jīng)元得到修復(fù)，也不能據(jù)此判斷疾病已被逆轉(zhuǎn)。

患者的臨床表現(xiàn)也有一定改善。肌萎縮側(cè)索硬化功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）評分從33分升至36分。該量表用于評估患者日常功能，分?jǐn)?shù)越低通常表示功能受損越重。呼吸評估中，肺活量由預(yù)計值的48%升至55%，認(rèn)知和生活質(zhì)量評分則保持穩(wěn)定。

安全性方面，觀察期內(nèi)未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。給藥后出現(xiàn)的頭痛和乏力為輕至中度，腦脊液安全性檢查未見明顯異常。對于這名仍在行醫(yī)的患者，這些變化提供了繼續(xù)隨訪的理由，但一年觀察還不能回答長期療效與安全性問題。

“結(jié)果沒有好到特別理想的程度?！狈畺|升教授告訴“醫(yī)學(xué)界”。在他看來，這份結(jié)果需要放回研究設(shè)計中理解，目前僅有一名患者，沒有對照組，很難排除其他因素對觀察結(jié)果的影響。

“給予治療后，患者在各個方面都會得到更多關(guān)照，支持也更細(xì)致，這些可能會影響到療效。一個病人的代表意義是有限的?！狈畺|升教授指出。

研究者也將結(jié)果表述為：治療與生物標(biāo)志物及臨床表現(xiàn)的穩(wěn)定或改善存在時間上的關(guān)聯(lián)。這項研究首先驗證了個體化治療的可行性，并提供初步獲益信號，尚不能據(jù)此認(rèn)定藥物能夠阻止ALS進展。

它為何不同？

要理解這款定制藥物，需要先了解它所屬的技術(shù)類別。

nL-CHCHD-001是一種反義寡核苷酸（ASO），屬于靶向RNA的治療方式。與改變DNA序列的基因編輯不同，它干預(yù)的是基因表達(dá)過程。

細(xì)胞制造蛋白質(zhì)時，會先把DNA中的遺傳信息轉(zhuǎn)錄為RNA，再據(jù)此合成蛋白。ASO是一小段人工合成的核酸，能夠與特定RNA序列結(jié)合，通過促進目標(biāo)RNA降解，減少CHCHD10蛋白的生成，以期降低其毒性影響。

需要區(qū)分的是，它并非只減少突變蛋白。nL-CHCHD-001采取非等位基因選擇性策略，會同時降低正常與突變CHCHD10的表達(dá)。正常蛋白減少是否帶來長期影響，仍是需要追蹤的問題。

由于藥物沒有改變致病基因，這種治療也不能被理解為一次給藥后永久糾正病因。如何通過持續(xù)給藥維持作用，怎樣確定劑量與間隔，都需要結(jié)合療效和安全性觀察進一步研究。

在ALS領(lǐng)域，ASO已有臨床應(yīng)用先例。托夫生注射液于2024年9月在我國附條件獲批，用于攜帶SOD1基因突變的成人ALS患者。

樊東升教授指出，托夫生與nL-CHCHD-001的作用思路相近，主要區(qū)別在于靶向基因不同。

此次探索的特點，在于把這一技術(shù)用于患者更少的遺傳類型，并圍繞具體病因推進藥物開發(fā)?！拔矣幸惶追椒ǎ愀嬖V我突變位點在哪兒，我為你設(shè)計。”樊東升教授據(jù)此概括個體化治療的思路。

但他也提到，專門為患者定制藥物，費用問題不可回避。能否完成分子設(shè)計，只是這一模式的起點。

未來，藥物能否安全進入人體，是否帶來持續(xù)獲益，以及患者能否長期獲得治療，同樣決定了它的臨床價值。

定制藥物，能走多遠(yuǎn)？

在nL-CHCHD-001之前，“為一個人造一款藥”已有先例。

2019年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道了為一名巴滕病患兒定制的ASO藥物milasen。研究團隊在首次接觸患者后一年內(nèi)啟動給藥，觀察到癲癇發(fā)作減少，但未證明疾病得到治愈。

這種模式能夠推進，與ASO技術(shù)已有的積累有關(guān)。研究人員可以借鑒既有藥物的化學(xué)修飾、制造與給藥經(jīng)驗，再根據(jù)目標(biāo)RNA設(shè)計新的序列。不過，換一個靶點，仍需重新驗證藥物作用和安全性，并非改幾個堿基就能直接用于患者。

從這一角度看，個體化治療值得期待的，是將既有技術(shù)和研發(fā)經(jīng)驗用于新的患者，減少重復(fù)探索的環(huán)節(jié)。但平臺經(jīng)驗?zāi)軌蚪梃b，不代表不同藥物的效果可以相互替代，每一項治療仍需接受臨床檢驗。

兩款藥物也體現(xiàn)了不同的干預(yù)策略：milasen用于調(diào)節(jié)異常的RNA剪接，nL-CHCHD-001則旨在降低目標(biāo)基因表達(dá)。

因此，找到致病變異后，還需弄清具體機制，才能判斷哪一種干預(yù)方式適合患者。

除了技術(shù)路徑，定制藥物還需要可持續(xù)的支持方式。樊東升教授指出，患者群體過小，意味著傳統(tǒng)藥物研發(fā)難以通過銷售規(guī)模收回投入。即使只服務(wù)極少數(shù)人，篩選、安全性驗證、生產(chǎn)和臨床隨訪等環(huán)節(jié)，也不能省略。

這筆投入也不止用于合成藥物。對于需要持續(xù)給藥的患者，后續(xù)監(jiān)測、療效評估與供藥保障，都是治療的一部分。捐贈和科研資助能夠推動項目啟動，如何讓支持延續(xù)下去，則關(guān)系到定制治療能否真正持續(xù)開展。

目前，非營利機構(gòu)與科研資助正在嘗試填補這一缺口。n-Lorem與哥倫比亞大學(xué)合作開展Silence ALS項目，為攜帶極罕見致病變異的ALS患者開發(fā)實驗性ASO藥物，并獲得美國國立衛(wèi)生研究院資助。

根據(jù)基金會2025年3月公布的信息，11名獲準(zhǔn)接受nL-CHCHD-001治療的CHCHD10相關(guān)ALS患者中，已有9人接受給藥，包括梅奧診所的1人和哥倫比亞大學(xué)的8人。

這說明，以單個患者為起點開發(fā)的藥物，也可能用于其他適合相同干預(yù)策略的患者。

但治療范圍擴大，并不等于療效已經(jīng)得到重復(fù)驗證。此次Med論文報告的仍是一名患者的結(jié)果，其他患者是否出現(xiàn)類似變化，需要相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)回答。此外，研發(fā)項目能夠運行，也不意味著長期供藥與費用問題已得到解決。

對于這項治療探索，下一步需要積累的是更長時間的隨訪和更多患者的觀察。功能改善能否維持，神經(jīng)損傷指標(biāo)下降能否對應(yīng)長期獲益，持續(xù)降低目標(biāo)蛋白是否存在風(fēng)險，以及何時開始治療更合適。

定制藥物讓極少數(shù)患者的治療需求有機會進入研發(fā)流程。這名醫(yī)生患者一年后的變化，是值得繼續(xù)追蹤的起點，但能否轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定、可持續(xù)的臨床獲益，仍需研究給出答案。