本文來自微信公眾號： 神經(jīng)現(xiàn)實(shí) ，作者：Sutherland
2000年的一天夜里，艾倫·巴斯鮑姆（Allan Basbaum）身穿禮服，出現(xiàn)在紐約中央公園旁的皮埃爾酒店。他剛在一場云集科學(xué)家的活動(dòng)上，為一位同行頒發(fā)了神經(jīng)科學(xué)獎(jiǎng)，臺下還有諾貝爾獎(jiǎng)得主。他的妻子卡羅爾是一名癌癥生物學(xué)家，兩人當(dāng)時(shí)都在加利福尼亞大學(xué)舊金山分校主持實(shí)驗(yàn)室，她也從舊金山同行而來。深夜，巴斯鮑姆突然腹痛難忍。兩人趕到萊諾克斯山醫(yī)院急診室，卻發(fā)現(xiàn)候診區(qū)擠滿了人，過了幾個(gè)小時(shí)仍無人接診。
“我就在候診區(qū)里，隔一陣就痛得叫出聲，”巴斯鮑姆說。兩小時(shí)后，卡羅爾去了洗手間，留下他獨(dú)自等候。終于，一名男子走過來，一邊和他說話，一邊輕輕按壓他的身體?！八业拿}搏，問我：‘這里疼嗎？’”巴斯鮑姆說。那人照看他時(shí)，“疼痛真的開始明顯減輕”，他也放松下來?？_爾回來后，他告訴她，自己總算得到了治療?！八f：‘艾倫，他是個(gè)病人。他對這里每個(gè)人都這么做了?！K于有人在照顧我了?！边@讓他感到疼痛緩解。
到那時(shí)，巴斯鮑姆已經(jīng)研究疼痛生理機(jī)制30年，繪制了將身體信號送往大腦的神經(jīng)環(huán)路。他想弄清楚，這些信號如何變成疼痛。急診室里的經(jīng)歷，讓他多年來著迷的問題變得切身可感：恐懼、情境和預(yù)期，如何塑造身體這套最緊急的警報(bào)？安慰劑如何起作用？為什么一個(gè)人僅僅給予關(guān)注，就能減輕他的疼痛？
巴斯鮑姆深知疼痛問題的癥結(jié)：大腦能在人有意識地感到疼痛之前，就對它施加影響。過去50年，他一直試圖解開這個(gè)相互作用的過程，追蹤信號如何經(jīng)脊髓抵達(dá)大腦，又如何從大腦返回。
巴斯鮑姆把疼痛比作對美的體驗(yàn)。以蒙德里安為例，一個(gè)人看到畫中的彩色線條和方塊，可能覺得“我也畫得出來”；另一個(gè)熟悉作品歷史和意涵的人，卻可能感動(dòng)落淚。落在兩人視網(wǎng)膜上的圖像大致相同，體驗(yàn)卻截然不同。巴斯鮑姆認(rèn)為疼痛也是如此：不存在本身就必然令人疼痛的刺激，只有在大多數(shù)情況下會讓大多數(shù)人感到疼痛的刺激。
疼痛是真正主觀的體驗(yàn)，似乎轉(zhuǎn)瞬即逝。但與所有身體感覺一樣，它也源于分子和細(xì)胞之間的相互作用。如今78歲的巴斯鮑姆仍在加利福尼亞大學(xué)舊金山分校領(lǐng)導(dǎo)著美國成果最豐碩的疼痛研究團(tuán)隊(duì)之一。他的目標(biāo)始終沒變：厘清信號傳遞的過程，尋找治療疼痛的方法。
巴斯鮑姆認(rèn)為，治療的起點(diǎn)不該放在大腦?！拔腋鼉A向于弄清信息是怎樣到達(dá)大腦的，并沿途尋找那些啟動(dòng)整個(gè)過程的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，最好能在很靠外周的位置找到它們，”他說，“只要干預(yù)這些驅(qū)動(dòng)因素，我們就可能徹底打斷慢性疼痛?！?/p>
疼痛研究的歷史可以追溯到幾個(gè)世紀(jì)前。將身體與心靈分開的勒內(nèi)·笛卡爾把疼痛歸入物質(zhì)領(lǐng)域。他在《論人》（Treatise of Man，1662）中畫了一幅著名插圖：火焰灼燒男孩的腳，熱量通過一條管道般的結(jié)構(gòu)，將回縮反射傳向大腦。盡管粗糙，這個(gè)模型仍為現(xiàn)代感覺生理學(xué)奠定了部分基礎(chǔ)。
兩個(gè)世紀(jì)后，約翰內(nèi)斯·繆勒（Johannes Müller）進(jìn)一步發(fā)展了這一模型。他認(rèn)為，感覺信息通過神經(jīng)到達(dá)大腦，每種感覺都沿著各自的神經(jīng)系統(tǒng)傳遞。當(dāng)時(shí)，疼痛與觸覺、熱覺、冷覺、癢覺和愉悅感，都被歸入身體感覺這一大類。
到1894年，馬克斯·馮·弗雷（Max von Frey）將身體感覺分成四類：機(jī)械性觸覺、溫覺、冷覺和痛覺，每一類由不同的神經(jīng)傳遞。他還認(rèn)為，疼痛有自己獨(dú)立的系統(tǒng)，其信號會傳往大腦中專門的疼痛中樞。
也正是在這一時(shí)期，研究者開始區(qū)分復(fù)雜的疼痛體驗(yàn)與“傷害性感受”（nociception），后者指的是對有害或可能造成傷害的刺激所產(chǎn)生的感覺反應(yīng)。這一區(qū)分由查爾斯·謝靈頓（Charles Sherrington）爵士提出，至今仍是疼痛研究的核心原則：傷害性感受發(fā)生在身體、神經(jīng)和脊髓中；疼痛則離不開大腦。
這些復(fù)雜性動(dòng)搖了“疼痛只有一條通路”的舊觀念。過去的想法很簡單：受傷后，疼痛信號像沿著電話線一樣傳到大腦?！跋胱屗?？啪，剪斷就行了，”巴斯鮑姆說。但切斷神經(jīng)的手術(shù)無法帶來持久緩解，有患者報(bào)告說，疼痛回來時(shí)甚至比以前更嚴(yán)重。損傷與疼痛也并非總是一一對應(yīng)。美國南北戰(zhàn)爭期間，戰(zhàn)地外科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，截肢者會在已不存在的肢體上感到劇烈的幻肢痛，而一些傷勢嚴(yán)重的士兵卻幾乎不覺得疼。這些現(xiàn)象表明，疼痛系統(tǒng)遠(yuǎn)比一根連接身體和大腦的電話線復(fù)雜。
不過，感覺信息確實(shí)以電信號傳遞。到20世紀(jì)中葉，艾倫·霍奇金（Alan Hodgkin）和安德魯·赫胥黎（Andrew Huxley）已經(jīng)闡明動(dòng)作電位，也就是神經(jīng)元用以通信的生物電脈沖；研究者也開始追蹤感覺從身體到大腦的解剖路徑。感覺神經(jīng)元的胞體聚集在脊髓外側(cè)，形成背根神經(jīng)節(jié)。它們的結(jié)構(gòu)很特別：一條細(xì)長的軸突——傳導(dǎo)電信號的神經(jīng)纖維——伸向身體，另一條較短的分支則進(jìn)入脊髓。軸突有絕緣包裹的大型細(xì)胞，快速傳遞觸覺信號；軸突沒有這層包裹、傳導(dǎo)較慢的小型細(xì)胞，則傳遞溫度和疼痛相關(guān)的信號。除此以外，許多細(xì)節(jié)仍不清楚。
當(dāng)時(shí)，疼痛究竟如何產(chǎn)生，是一個(gè)爭論激烈的問題。加拿大心理學(xué)家羅納德·梅爾扎克（Ronald Melzack）和英國神經(jīng)科學(xué)家帕特里克·沃爾（Patrick Wall）聯(lián)手研究這個(gè)問題。兩人后來都成了巴斯鮑姆的導(dǎo)師。1962年，他們在一篇論文中將爭論概括為兩種主流理論。
第一種是“特異性理論”：疼痛有自己的獨(dú)立系統(tǒng)，皮膚中的疼痛感受器通過痛覺神經(jīng)，把信息傳給大腦中的疼痛中樞。但這個(gè)模型過于僵化，無法解釋疼痛為何會隨情境、預(yù)期或損傷情況發(fā)生如此大的變化。
較新的替代解釋是“模式理論”。它認(rèn)為疼痛并不沿著專屬通路傳遞；我們產(chǎn)生什么感覺，取決于有多少神經(jīng)放電、放電有多快，以及它們?nèi)绾谓M合。輕觸可能被識別為一種感覺；更強(qiáng)、更持久的神經(jīng)活動(dòng)則可能被解讀為疼痛。但模式理論又過于籠統(tǒng)，既沒有解釋是什么產(chǎn)生了這些放電模式，也沒有說明神經(jīng)系統(tǒng)何時(shí)會把它們解讀為觸覺、熱覺或疼痛。
梅爾扎克和沃爾認(rèn)為，兩種理論都不對，但也都包含部分事實(shí)。
于是，他們提出了“閘門控制理論”。這一理論挑戰(zhàn)了一個(gè)舊假設(shè)：疼痛會像消息一樣，沿著固定通路從受傷組織傳到大腦?！伴l門控制理論的關(guān)鍵，就是擺脫通路或電話線系統(tǒng)的看法，”巴斯鮑姆說。按照這一理論，感覺信號在前往大腦的途中，會先在脊髓中相互作用并接受處理，而非只是從身體轉(zhuǎn)遞給大腦。脊髓不只是一條電纜，它還能像閘門一樣，讓一些信號通過，同時(shí)削弱另一些信號。
巴斯鮑姆舉例說明：“手被燙到了，你會做什么？甩甩手，或者揉一揉——給它更多刺激。為什么？這聽起來很奇怪?！钡啻陼せ顐鬟f觸覺和振動(dòng)覺、而非痛覺的大型神經(jīng)纖維。在脊髓中，這些信號可以抑制傳入的疼痛相關(guān)信號，相當(dāng)于關(guān)上了那道比喻中的閘門。
閘門控制理論還更進(jìn)一步：它允許信號從大腦返回脊髓?！斑@被稱為‘中樞控制觸發(fā)機(jī)制’，”巴斯鮑姆說，“意思是大腦也能調(diào)節(jié)這道閘門?！?/p>
這一想法反映了兩位理論提出者不同尋常的合作。沃爾研究脊髓環(huán)路；心理學(xué)家梅爾扎克則關(guān)注幻肢痛、安慰劑，以及情境改變疼痛的方式?！懊窢栐岁P(guān)注的是大腦，”巴斯鮑姆說。兩人共同主張，大腦在疼痛形成的最初階段就發(fā)揮著主動(dòng)作用：它不只是接收身體的消息，還會評估狀況、調(diào)節(jié)信號。
1965年，梅爾扎克和沃爾發(fā)表了題為《疼痛機(jī)制：一種新理論》的論文。這給生理學(xué)帶來了重大轉(zhuǎn)變，至今仍是疼痛研究史上最具影響力的論文之一。僅僅兩年后，1967年，巴斯鮑姆加入了梅爾扎克的實(shí)驗(yàn)室，偶然開啟了自己的疼痛研究生涯。
在加拿大麥吉爾大學(xué)讀完本科三年級時(shí)，巴斯鮑姆并沒有特別想研究疼痛。他和周圍的人一樣，申請了1967年蒙特利爾世界博覽會澳大利亞館的暑期接待工作?！叭澜绲娜硕紩恚彼f，“我特別想得到那份工作?！钡攘藥字芎?，他急需一份暑期工作，便放棄了這個(gè)念頭，轉(zhuǎn)而申請給梅爾扎克當(dāng)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員。他此前選修過這位心理學(xué)教授開設(shè)的“動(dòng)機(jī)”課程，并順利拿到、接受了職位?！翱蓻]過多久，世博會的工作也錄取了我。我父親說：‘你不能去了。真遺憾?！谑俏揖瓦M(jìn)了疼痛研究實(shí)驗(yàn)室?！蹦莻€(gè)夏天，他沒有和來自各國的游客聊天，而是在訓(xùn)練大鼠。
與此同時(shí)，北卡羅來納大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家埃德·珀?duì)枺‥d Perl）正在研究疼痛相關(guān)信號如何起源于身體。他記錄的是單個(gè)感覺神經(jīng)元的活動(dòng)，而非整束神經(jīng)的活動(dòng)，并找到了一些只對有害或可能造成傷害的刺激作出反應(yīng)的細(xì)胞。他稱之為“傷害感受器”，呼應(yīng)謝靈頓對有害刺激的感覺檢測與疼痛體驗(yàn)所作的區(qū)分。珀?duì)柡髞磉€發(fā)現(xiàn)，脊髓中接收傷害感受器輸入的神經(jīng)元，也專門參與疼痛信息的處理。事實(shí)證明，特異性理論并非全錯(cuò)。
那時(shí)，巴斯鮑姆正在賓夕法尼亞大學(xué)繼續(xù)學(xué)業(yè)，進(jìn)入美國最早一批神經(jīng)科學(xué)研究生項(xiàng)目之一。他的博士論文研究了當(dāng)時(shí)仍被稱為“疼痛通路”的問題。按照主流觀點(diǎn)，疼痛沿著一條神經(jīng)束——脊髓丘腦束——傳向大腦。但這條簡單的路徑既不符合已有證據(jù)，也不符合梅爾扎克和沃爾的新理論。有些人即便接受了切斷脊髓通路的手術(shù)，仍會感到疼痛；另一些人的疼痛一度減輕，之后又重新出現(xiàn)?！暗纫幌拢卑退辊U姆記得自己當(dāng)時(shí)想，“這是怎么回事？”由單一神經(jīng)束把疼痛傳向大腦的想法，開始站不住腳了。
為了檢驗(yàn)這一想法，巴斯鮑姆設(shè)計(jì)了一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)。操作必須極其精確：他需要在脊髓中造成微小且可控的損傷，破壞假定的疼痛通路，同時(shí)保留動(dòng)物運(yùn)動(dòng)和作出反應(yīng)的能力。
他先訓(xùn)練大鼠，讓它們遇到疼痛刺激時(shí)轉(zhuǎn)頭，隨后才進(jìn)行精細(xì)的切斷操作。當(dāng)時(shí)的理論認(rèn)為，疼痛沿脊髓兩側(cè)各一條長長的脊髓丘腦束向上傳遞。于是，巴斯鮑姆先在一個(gè)位置切斷一側(cè)通路，再在另一個(gè)高度切斷另一側(cè)相應(yīng)的通路。如果這兩條長神經(jīng)束是通往大腦的唯一路徑，信號就應(yīng)被阻斷，動(dòng)物也就不會體驗(yàn)到疼痛。
但巴斯鮑姆懷疑，系統(tǒng)中還有別的路線。手術(shù)后的大鼠醒來，遇到疼痛刺激時(shí)仍然轉(zhuǎn)頭。疼痛信號找到了另一條路。“這讓我知道，疼痛的產(chǎn)生遠(yuǎn)比一條單線通路復(fù)雜，”他說。
到1972年，巴斯鮑姆前往英國倫敦大學(xué)學(xué)院，與這對著名搭檔中的另一位——帕特·沃爾——共事。他已經(jīng)證明，疼痛并非只沿一條路徑向上傳遞。在沃爾的實(shí)驗(yàn)室，他開始反過來問：大腦能否在疼痛充分形成之前，把信號沿脊髓向下送回去，從而控制疼痛？
這個(gè)問題對治療意義重大。人們使用阿片類藥物緩解劇痛已有數(shù)千年，但在20世紀(jì)70年代初，還沒人知道它們?nèi)绾纹鹱饔?。如今研究者知道，大腦會產(chǎn)生自身的內(nèi)源性阿片類物質(zhì)，這些分子能作用于遍布神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體。但在當(dāng)時(shí)，巴斯鮑姆說，“我們只知道嗎啡能止痛，卻沒人知道為什么”。
1971年，加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）約翰·利貝斯金德（John Liebeskind）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)提供了一條線索。他們正在檢驗(yàn)，電刺激特定腦區(qū)能否改變嚙齒動(dòng)物的疼痛反應(yīng)。刺激中腦某個(gè)區(qū)域后，效果十分明顯：清醒動(dòng)物出現(xiàn)強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛反應(yīng)，足以與大劑量嗎啡媲美。利貝斯金德提出，中腦細(xì)胞可能在向脊髓發(fā)送某種削弱疼痛的信號。
巴斯鮑姆開始尋找大腦的鎮(zhèn)痛信號沿脊髓下行的路徑。他先刺激中腦，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果；隨后在大鼠脊髓中制造微小損傷，逐一切斷可能的通路，再次刺激中腦。如果某條通路被切斷后，鎮(zhèn)痛效果消失，那么它很可能就是傳遞信號的路徑。
一條通路脫穎而出：背外側(cè)索（dorsolateral funiculus，DLF），一束沿脊髓外緣延伸的神經(jīng)纖維。巴斯鮑姆在脊髓中段精確損傷了背外側(cè)索。損傷的位置使來自大腦的下行信號仍能抵達(dá)前爪，卻無法越過損傷處到達(dá)后爪。
損傷后，動(dòng)物依然會感到疼痛，但這并非實(shí)驗(yàn)要檢驗(yàn)的事。真正要檢驗(yàn)的是，刺激中腦是否仍能減輕疼痛。巴斯鮑姆刺激中腦時(shí)，動(dòng)物位于損傷處上方的前爪仍出現(xiàn)鎮(zhèn)痛反應(yīng)，下方的后爪卻沒有。這表明，大腦發(fā)出的鎮(zhèn)痛信號是通過背外側(cè)索沿脊髓向下傳遞的。
巴斯鮑姆找到了路徑。差不多同一時(shí)期，其他研究者正在揭示能夠啟動(dòng)這條路徑的化學(xué)機(jī)制。1973年，坎迪斯·珀特（Candace Pert）和所羅門·斯奈德（Solomon Snyder）在大腦中發(fā)現(xiàn)阿片受體。這引出了一個(gè)顯而易見的問題：這些受體不可能是為了響應(yīng)外來的藥物嗎啡而演化出來的。它們之所以能在自然界演化，必定是因?yàn)榇竽X會制造自身的阿片樣分子。不久后，約翰·休斯（John Hughes）和漢斯·科斯特利茨（Hans Kosterlitz）發(fā)現(xiàn)了腦啡肽，一類由大腦產(chǎn)生、能夠激活這些受體的分子。隨后，利貝斯金德的團(tuán)隊(duì)證明，阻斷阿片類物質(zhì)作用的藥物納洛酮，也會阻斷中腦刺激產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果。
這些發(fā)現(xiàn)終于拼在了一起：大腦制造自身的阿片類物質(zhì)，這些分子在中腦發(fā)揮作用；中腦發(fā)出的信號再通過背外側(cè)索沿脊髓下行，在傳入的疼痛相關(guān)信號抵達(dá)大腦之前將其削弱。
離開倫敦后，巴斯鮑姆來到加利福尼亞大學(xué)舊金山分校，在另一位疼痛研究的重要人物霍華德·菲爾茲（Howard Fields）手下做博士后。巴斯鮑姆的妻子卡羅爾曾在倫敦找到工作，但兩人約定：離開英國后，下一個(gè)目的地由她來選。她在舊金山分校得到了一個(gè)極好的機(jī)會，他們便去了那里。巴斯鮑姆當(dāng)時(shí)對加利福尼亞幾乎一無所知?！拔疫€以為金門大橋連接著舊金山和洛杉磯，”他開玩笑說。不過，沃爾向菲爾茲推薦了巴斯鮑姆，并向他保證：“我覺得他能做好?！?/p>
巴斯鮑姆給我看了一張舊照片。年輕的他被一名身形健壯、很會表演的男子打趣地?fù)ё〔弊?。那人對著鏡頭做鬼臉：戴著時(shí)髦的意大利眼鏡和粗金婚戒，配著金表、金表鏈，外套上還有金色紐扣；他俯身親吻艾倫的額頭。這人是約翰·博尼卡（John Bonica）。他是華盛頓州的一名軍醫(yī)，幼時(shí)從西西里島移民美國，曾以“蒙面奇?zhèn)b”和“約翰尼·布爾·沃克”為藝名當(dāng)職業(yè)摔跤手，靠此完成醫(yī)學(xué)院學(xué)業(yè)。如今，他被公認(rèn)為慢性疼痛治療之父。
博尼卡明白，慢性疼痛不僅是神經(jīng)系統(tǒng)的問題，也是一場治療上的危機(jī)。他治療過傷口愈合后仍長期疼痛的第二次世界大戰(zhàn)退伍軍人；他自己也因摔跤受傷，飽受慢性疼痛之苦。
在華盛頓大學(xué)，他開創(chuàng)性地提出，慢性疼痛需要由不同領(lǐng)域的醫(yī)護(hù)人員共同治療。博尼卡與一名護(hù)士、一名神經(jīng)外科醫(yī)生建立了世界上第一家多學(xué)科疼痛診所。患者入院后會住上三周或更久，接受醫(yī)生、護(hù)士、治療師和心理學(xué)家的照護(hù)。醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的成員，包括研究人員，還會定期開會討論病例。博尼卡的治療模式有效，卻昂貴且需要投入大量照護(hù)資源。“保險(xiǎn)公司絕不會答應(yīng)，”巴斯鮑姆說。博尼卡模式的疼痛診所一度在世界各地興起，但在美國，缺乏保險(xiǎn)支付最終使這些診所關(guān)閉。幾十年后的今天，運(yùn)營最成功的疼痛診所仍采用多學(xué)科模式，延續(xù)著博尼卡的理念。
博尼卡和同事還幫助建立了讓疼痛研究成為獨(dú)立領(lǐng)域的機(jī)構(gòu)：首個(gè)疼痛醫(yī)學(xué)培訓(xùn)項(xiàng)目，以及后來成立的國際疼痛研究協(xié)會。
在該協(xié)會1975年于意大利佛羅倫薩舉行的會議上，巴斯鮑姆報(bào)告了自己不久前與沃爾在倫敦完成的研究：通過精細(xì)的脊髓損傷實(shí)驗(yàn)，證明背外側(cè)索傳遞下行的疼痛控制信號。那時(shí)，他已經(jīng)前往舊金山，在菲爾茲手下進(jìn)行第二段博士后研究，但仍是一名初出茅廬的科學(xué)家。這場報(bào)告令他緊張，好在順利講完了。
巴斯鮑姆提出“大腦可以削弱傳入的疼痛相關(guān)信號”，這一結(jié)論完全依賴脊髓損傷操作的精確性。就在這時(shí)，一名叫阿瑟·陶布（Arthur Taub）的資深研究者從聽眾席站起來質(zhì)疑他。據(jù)巴斯鮑姆回憶，陶布說：“我不信。沒人能造成那樣的損傷，還不把動(dòng)物弄出別的問題。”他的意思是，沒人能切得足夠干凈，因此巴斯鮑姆的結(jié)論站不住腳。巴斯鮑姆大受打擊?！拔抑皇莻€(gè)博士后，阿瑟·陶布這樣的大人物，基本上是在說我滿口胡話?！?/p>
巴斯鮑姆帶著動(dòng)搖的信心，準(zhǔn)備返回加利福尼亞菲爾茲的實(shí)驗(yàn)室。臨行前，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）一位頗有影響力的疼痛研究者羅恩·杜布納（Ron Dubner）找到他。杜布納聽到了剛才的交鋒?！鞍瑐?，你回舊金山時(shí)，何不到NIH來，給我們講講這項(xiàng)研究？”他說。這份邀請幫巴斯鮑姆恢復(fù)了一些信心。
但巴斯鮑姆在NIH講完后，杜布納又提出一個(gè)請求：有幾只大鼠即將接受手術(shù)，他能否示范如何造成那種脊髓損傷？
巴斯鮑姆答應(yīng)了。他像過去做過許多次那樣完成操作。大鼠醒來后，仍能正常四處走動(dòng)。這時(shí)，杜布納才說出了這場示范的真正目的。“我的天，你真的能做到！”他說。“那是一場測試，”巴斯鮑姆說，“他不知道該相信陶布還是相信我?！?/p>
杜布納真正檢驗(yàn)的，是巴斯鮑姆是否有能力可靠地判斷自己的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。到了舊金山分校菲爾茲的實(shí)驗(yàn)室，他又一次贏得了這種信任，而起因竟是一次技術(shù)失誤。
菲爾茲正在繪制疼痛相關(guān)信號向上傳遞的路線，即信號離開脊髓后如何進(jìn)入大腦。為了追蹤這些路線，他和巴斯鮑姆使用了放射性示蹤劑：神經(jīng)細(xì)胞會沿自身纖維運(yùn)輸這種示蹤物。把它注射到一個(gè)位置，就能顯示相連的神經(jīng)纖維通向哪里。
他們原本打算把示蹤劑注入腦干某一區(qū)域，再沿通路向上追蹤至丘腦。丘腦位于大腦深處，充當(dāng)感覺信息的中繼站。但巴斯鮑姆犯了一個(gè)小小的技術(shù)錯(cuò)誤：針尖的斜面朝錯(cuò)了方向，示蹤劑因此擴(kuò)散到鄰近的中線區(qū)域。
這個(gè)失誤標(biāo)出了他們本來無意研究的一條通路。示蹤劑顯示的不只是向上通往丘腦的路線，還揭示了向下返回脊髓的纖維。巴斯鮑姆和菲爾茲循著這些纖維追蹤，發(fā)現(xiàn)它們終止于脊髓背角的外層。來自身體的疼痛相關(guān)信號正是在脊髓的這一部分得到初步處理。
這一發(fā)現(xiàn)的含義十分引人注目：腦干中的細(xì)胞似乎會直接向脊髓中參與疼痛處理的區(qū)域發(fā)送信號。這為巴斯鮑姆從倫敦時(shí)期就開始追蹤的下行疼痛控制系統(tǒng)，提供了解剖學(xué)證據(jù)。起初，一些研究者認(rèn)為這只是實(shí)驗(yàn)造成的假象；但隨著時(shí)間推移，證據(jù)經(jīng)受住了檢驗(yàn)。
不久后，加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的利貝斯金德請巴斯鮑姆代替自己，在科羅拉多州基斯通的冬季腦研究會議上發(fā)言。巴斯鮑姆去了。報(bào)告后的第二天早上，他像參加這場會議的人常做的那樣，站在滑雪纜車前排隊(duì)。一位陌生男士與他攀談起來，原來對方是著名神經(jīng)科醫(yī)生、《神經(jīng)病學(xué)年鑒》（Annals of Neurology）的編輯弗雷德·普拉姆（Fred Plum）。普拉姆邀請巴斯鮑姆和菲爾茲綜述當(dāng)時(shí)關(guān)于疼痛相關(guān)脊髓通路的認(rèn)識，兼顧上行與下行路徑。兩人隨后發(fā)表了簡明的綜述《內(nèi)源性疼痛控制機(jī)制：綜述與假說》（Endogenous Pain Control Mechanisms:Review and Hypothesis,1978），這篇文章成為巴斯鮑姆職業(yè)生涯的標(biāo)志性成果。他們在文中描述了下行疼痛調(diào)節(jié)的神經(jīng)環(huán)路，也就是梅爾扎克最初在閘門控制理論中設(shè)想的“中樞控制觸發(fā)機(jī)制”。
此后的幾十年，巴斯鮑姆一直在尋找更好的辦法，治療飽受慢性疼痛折磨的人。盡管疼痛生理學(xué)取得了巨大進(jìn)展，神經(jīng)科學(xué)仍未兌現(xiàn)帶來更好療法的承諾。問題不在于缺乏數(shù)據(jù)。用巴斯鮑姆或許會采用的比喻來說，這就像畫布與畫作的區(qū)別：即便了解顏料中的每一種分子，你仍不知道觀眾看畫時(shí)會有什么感受；但這些知識或許能幫助你理解其中的原因。
“主要有兩個(gè)限制，”巴斯鮑姆說，“一個(gè)是藥物的副作用，它會造成實(shí)實(shí)在在的問題。”例如，阿片類藥物止痛十分有效，但副作用限制了它們的安全使用。研究者發(fā)現(xiàn)，阿片受體遍布身體和大腦，并非只存在于疼痛控制區(qū)域。因此，阿片類藥物雖然強(qiáng)效，作用卻不夠精準(zhǔn)：一款用于鎮(zhèn)痛的藥物，也可能影響呼吸、消化、清醒程度和獎(jiǎng)賞系統(tǒng)。
“另一個(gè)問題是安慰劑效應(yīng)，這在疼痛領(lǐng)域有些特別，”巴斯鮑姆說。安慰劑效應(yīng)是指一個(gè)人從沒有活性成分的物質(zhì)中獲得治療效果，在這里就是疼痛緩解?！疤弁词谴竽X的產(chǎn)物，會受到心理因素影響，因此特別容易出現(xiàn)安慰劑效應(yīng)”，比癌癥等疾病更明顯?！斑@就是為什么科學(xué)進(jìn)展沒能更快、更有效地轉(zhuǎn)化成治療方法。”
安慰劑效應(yīng)和疼痛本身一樣，都依賴大腦中神經(jīng)元、受體和環(huán)路的活動(dòng)?！鞍参縿┎⒉皇菓{空起作用的。心理干預(yù)會促使內(nèi)啡肽釋放，從而啟動(dòng)一個(gè)控制系統(tǒng)?！狈茽柶澴罱K證明，安慰劑效應(yīng)涉及內(nèi)源性阿片類物質(zhì)；他和巴斯鮑姆所描述的下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)，會將這種作用傳遞到脊髓。
在曼哈頓那間急診室里，巴斯鮑姆親身體驗(yàn)到了一種與安慰劑效應(yīng)有關(guān)的疼痛緩解，其力量是當(dāng)時(shí)的他僅憑理論認(rèn)識無法體會的?！疤弁词谴竽X形成的一種知覺：它有感覺辨別成分，也有情緒成分和認(rèn)知成分。”巴斯鮑姆知道，情境會塑造疼痛，心理干預(yù)也能減輕疼痛。但那一晚，急性劇痛得到緩解的切身體驗(yàn)，讓他真正理解了這一點(diǎn)。“顯然，心理因素產(chǎn)生了影響。而我以前從未親身體驗(yàn)過，這種影響竟能如此深刻?！?/p>
盡管如此，巴斯鮑姆仍確信：如果自己最終能為這一領(lǐng)域作出最重要的貢獻(xiàn)，那將是一款作用于外周、在感覺信息變成“疼痛”之前就發(fā)揮作用的藥物。
1997年，巴斯鮑姆在以色列的一場會議上報(bào)告研究成果。他最早的導(dǎo)師梅爾扎克也在場?！拔医榻B了一些關(guān)于脊髓和疼痛治療方法的研究，”巴斯鮑姆說，“他站起來說：‘艾倫，你研究的只是傷害性感受。你在浪費(fèi)時(shí)間。你不能這樣治療疼痛。’”
梅爾扎克的意思是，傷害性感受——神經(jīng)系統(tǒng)對有害刺激的檢測——不等同于疼痛。在他看來，疼痛是完整的體驗(yàn)，包含感覺、情緒、記憶、注意和意義。如果只在外周，或身體傳來的脊髓信號中尋找治療方法，就是把原始輸入誤當(dāng)成了體驗(yàn)本身。
梅爾扎克始終沒有改變看法，巴斯鮑姆也沒有。他們的分歧跨越了半個(gè)世紀(jì)，在梅爾扎克2019年去世后仍未消失。這場分歧從來不只關(guān)乎證據(jù)，還關(guān)乎他們認(rèn)為體驗(yàn)存在于何處。身為心理學(xué)家的梅爾扎克著眼于整體：感覺、記憶、情緒、注意——就像站在蒙德里安畫作前的觀眾，因自己帶入畫中的一切而感動(dòng)落淚。巴斯鮑姆則一直往更早的環(huán)節(jié)尋找：畫筆和顏料。疼痛也許是大腦對一個(gè)信號作出的解釋，但他堅(jiān)持認(rèn)為，某處必定存在一個(gè)信號。
“我仍然相信，疼痛這種知覺是由某種外周損傷驅(qū)動(dòng)的，”他告訴我。盡管疼痛發(fā)生在大腦中，他相信其源頭必定在感覺神經(jīng)元。有些情況下，巴斯鮑姆說，“我們還沒弄清楚外周損傷在哪里。你不知道它在哪里，不代表它不存在。而且，研究者正越來越多地找到那些隱蔽、細(xì)微的損傷部位，它們可能是慢性疼痛的驅(qū)動(dòng)因素。我相信大腦會讓情況更糟嗎？當(dāng)然。它也能讓情況變好。但我相信，存在一個(gè)應(yīng)當(dāng)被阻斷的外周驅(qū)動(dòng)因素?！?/p>
找到身體中的驅(qū)動(dòng)因素，也就找到了可以干預(yù)的位置。巴斯鮑姆把希望寄托于此。
原文：https://aeon.co/essays/a-researchers-50-year-hunt-for-the-source-of-chronic-pain