本文來(lái)自微信公眾號(hào)： 健聞咨詢 ，作者：毛曉瓊，題圖來(lái)自：AI生成

最近一個(gè)月，某醫(yī)療模型公司創(chuàng)始人陳歡接連收到了四撥客戶的產(chǎn)品需求，有來(lái)自藥企的，也有CRO公司的，還有醫(yī)院層面的。

這些需求高度類似，客戶希望他能借助AI大模型，開(kāi)發(fā)一批虛擬患者，用來(lái)預(yù)測(cè)相關(guān)藥物在早期臨床試驗(yàn)中的效果。

AI虛擬患者并不是什么新鮮事。

但傳統(tǒng)的AI虛擬患者，大多應(yīng)用于醫(yī)學(xué)教育場(chǎng)景。最典型的就是VSP（虛擬標(biāo)準(zhǔn)化患者），它能夠模擬真人患者和醫(yī)生互動(dòng)，在問(wèn)診、檢查、治療等環(huán)節(jié)輔助醫(yī)生的臨床訓(xùn)練。

近年來(lái)，隨著大模型技術(shù)的普及，臨床研究開(kāi)始成為AI虛擬患者的另一個(gè)試煉場(chǎng)。

它的大致邏輯是，借助真實(shí)患者的個(gè)人信息，為其再造一個(gè)數(shù)字分身。理論上，這個(gè)分身可以虛擬出患者在接受不同治療后的生理軌跡，用于優(yōu)化臨床決策，降低研究成本。

業(yè)內(nèi)將其稱為“數(shù)字孿生”。

在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，“數(shù)字孿生”都只是一項(xiàng)偏前沿理論的技術(shù)概念。數(shù)據(jù)質(zhì)量、模型能力、監(jiān)管態(tài)度，都還不足以支撐它作為產(chǎn)品，真正進(jìn)入臨床研究的工作流中。

但情況在今年6月發(fā)生了轉(zhuǎn)變。

先是美國(guó)FDA發(fā)布《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)通用原則》，明確指出，由模型引導(dǎo)的藥物開(kāi)發(fā)，其證據(jù)可以作為監(jiān)管決策的補(bǔ)充支持。

5天后，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局等四部門也聯(lián)合發(fā)文，明確鼓勵(lì)應(yīng)用虛擬患者（數(shù)字孿生）技術(shù)，允許在真實(shí)試驗(yàn)前用數(shù)字模型模擬優(yōu)化方案。

“這意味著監(jiān)管層面的共識(shí)變了，數(shù)字孿生正從單點(diǎn)模型工具，走向早期臨床決策支持系統(tǒng)。”

陳歡告訴《健聞咨詢》，這也是近期客戶需求集中爆發(fā)的根本原因，臨床試驗(yàn)是決定一款藥能否成功的關(guān)鍵，也是藥企投入最大的環(huán)節(jié)，“一旦AI虛擬受試者產(chǎn)生的數(shù)據(jù)能被監(jiān)管層面接受，其背后的價(jià)值不可估量。”

監(jiān)管政策一旦轉(zhuǎn)向，市場(chǎng)會(huì)立刻做出反應(yīng)。

不久前，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院發(fā)布了一項(xiàng)“數(shù)字孿生虛擬臨床試驗(yàn)”的采購(gòu)意向，具體需求是“構(gòu)建數(shù)字孿生虛擬臨床試驗(yàn)體系，開(kāi)展虛擬人群建模、療效虛擬預(yù)測(cè)”等，預(yù)算金額為262.5萬(wàn)元。

和“賠本賺吆喝”的AI醫(yī)生不同，用AI造患者從一開(kāi)始就有明確的買單方，它最終指向的是藥企的臨床開(kāi)發(fā)預(yù)算。

2025年，光中國(guó)就有近3000項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)。假設(shè)未來(lái)只有20%的試驗(yàn)項(xiàng)目用到這項(xiàng)技術(shù)，每個(gè)項(xiàng)目的服務(wù)費(fèi)200萬(wàn)，僅這一層的市場(chǎng)空間就在10億元以上。

如果放大到全球，若干年后，這會(huì)是一個(gè)新崛起的百億級(jí)市場(chǎng)嗎？

受試者的“平行時(shí)空”

先假設(shè)這樣一個(gè)場(chǎng)景：

一款罕見(jiàn)病藥物的早期臨床研究，需要招募200名患者，其中100名接受新藥治療，另外100名作為對(duì)照觀察組。

因?yàn)檎心祭щy，申辦方想了個(gè)辦法，他們先招到了100名罕見(jiàn)病患者，給予新藥治療。

同時(shí)，他們基于這100名患者的個(gè)性化數(shù)據(jù)，比如電子病歷、影像資料、用藥史評(píng)估等，一對(duì)一地構(gòu)建出了100個(gè)數(shù)字孿生患者。

于是，100個(gè)真人患者，和100個(gè)數(shù)字孿生患者，自動(dòng)形成了試驗(yàn)組和對(duì)照組，研究得以順利推進(jìn)。

這就是“數(shù)字孿生”在臨床試驗(yàn)中的理想狀態(tài)。

在現(xiàn)行的監(jiān)管框架里，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是藥物獲批上市的標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)。

但當(dāng)某一項(xiàng)臨床試驗(yàn)出于倫理或招募困難，不滿足開(kāi)展雙臂試驗(yàn)的要求時(shí)，可以改用單臂試驗(yàn)，即僅招募一組病人作為試驗(yàn)組，接受新藥治療。

然后基于歷史臨床試驗(yàn)、電子病歷或真實(shí)世界數(shù)據(jù)，找到一組接受過(guò)傳統(tǒng)治療的人，作為外部對(duì)照組。

但不管是隨機(jī)對(duì)照還是單臂試驗(yàn)，本質(zhì)上都是群體層面的因果歸因?；颊逜接受了新藥治療，患者B接受了傳統(tǒng)治療，他們之間的終局不同，既有可能是藥物治療引起的，也有可能是個(gè)體差異導(dǎo)致的。

再嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)，也無(wú)法從個(gè)體層面進(jìn)行因果歸因，原因很簡(jiǎn)單：一個(gè)患者無(wú)法同時(shí)接受兩種治療方案。

“過(guò)去我們做臨床對(duì)照試驗(yàn)，本質(zhì)上是找盡可能相似的患者群，觀察不同治療方式產(chǎn)生的差異。”AI制藥行業(yè)資深人士徐亮表示，數(shù)字孿生的解題思路則完全不同，它本質(zhì)上是在預(yù)測(cè)“另一個(gè)沒(méi)有接受試驗(yàn)的你會(huì)怎樣”。

有點(diǎn)像，平行時(shí)空。

事實(shí)上，早在2021年，拜耳就曾啟動(dòng)過(guò)一項(xiàng)類似于“AI虛擬患者”的前沿探索。他們和赫爾辛基大學(xué)醫(yī)院，以及芬蘭Aalto大學(xué)合作——醫(yī)院提供患者數(shù)據(jù)，大學(xué)開(kāi)發(fā)機(jī)器學(xué)習(xí)工具，目的是利用人工智能從醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)中創(chuàng)建一個(gè)“虛擬”對(duì)照組。

但當(dāng)時(shí)的人工智能技術(shù)并不足以支撐這項(xiàng)研究走得太遠(yuǎn)。

陳歡表示，過(guò)去，數(shù)字孿生的最大難點(diǎn)之一，是讓機(jī)器學(xué)習(xí)和理解患者在真實(shí)世界中的狀態(tài)變化。

因?yàn)榛颊咝畔㈦s亂無(wú)章，格式不一，涉及病歷、病理、影像、基因、時(shí)間序列、醫(yī)生記錄等等，但大模型開(kāi)始有能力把這些東西映射成一個(gè)統(tǒng)一的患者生理軌跡。

“現(xiàn)在，至少技術(shù)側(cè)已經(jīng)可以跑通了。”

數(shù)據(jù)決定質(zhì)量，監(jiān)管決定價(jià)值

2021年，一家叫unlearn的美國(guó)初創(chuàng)公司，向歐洲藥品管理局（EMA）遞交了一份特殊的資格認(rèn)定申請(qǐng)。

這家不到100人的公司，用4年時(shí)間研發(fā)了一種名為“PROCOVA”的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，可以在保持統(tǒng)計(jì)效力的前提下，減少臨床試驗(yàn)所需的對(duì)照組患者數(shù)量。

具體來(lái)說(shuō)，unlearn用海量的歷史臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，訓(xùn)練了一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，讓它能夠根據(jù)患者基線特征預(yù)測(cè)其未來(lái)結(jié)果。

利用這個(gè)模型，unlearn會(huì)為每一個(gè)入組患者生成一個(gè)數(shù)字孿生，預(yù)測(cè)其在安慰劑組下的可能結(jié)果，并以此計(jì)算出一個(gè)“預(yù)后評(píng)分”。

最后，通過(guò)線性回歸模型，將預(yù)后分?jǐn)?shù)作為協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整，從而得到更精準(zhǔn)的質(zhì)量效果估計(jì)。

據(jù)公開(kāi)披露，unlearn的這項(xiàng)技術(shù)已在阿爾茨海默病試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)對(duì)照組規(guī)?？s小 23%，在帕金森病中縮小 38%。

2022年，EMA正式發(fā)布了最終有利的資格意見(jiàn)，認(rèn)定PROCOVA可用于 II 期和 III 期連續(xù)終點(diǎn)臨床試驗(yàn)。2023年，F(xiàn)DA也對(duì)這項(xiàng)技術(shù)給出了支持性反饋。

陳歡認(rèn)為，unlearn的啟示在于，數(shù)字孿生技術(shù)首先要找到合適的臨床試驗(yàn)場(chǎng)景。

以u(píng)nlearn為例，其早期研究全部集中于阿爾茲海默癥、帕金森、亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病，因?yàn)檫@類疾病縱向量表明確、疾病進(jìn)展連續(xù)、且已經(jīng)積累大量歷史臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

而反觀對(duì)數(shù)字孿生技術(shù)呼聲最高的罕見(jiàn)病和腫瘤疾病，落地條件并不成熟。

以罕見(jiàn)病為例，罕見(jiàn)病對(duì)減少對(duì)照組需求極強(qiáng)，但存在數(shù)據(jù)悖論，“因?yàn)椴∪松伲孕枰獢?shù)字孿生，但反過(guò)來(lái)，病人少，能用的數(shù)據(jù)就少，很難訓(xùn)練出可靠的模型。”

徐亮也同意這一判斷。他表示，盡管監(jiān)管層已經(jīng)給出了鼓勵(lì)態(tài)度，但數(shù)字孿生所生成的臨床證據(jù)替代范圍及監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)仍不明確。

這意味著在大多數(shù)情況下，企業(yè)只能將其用于極早期的臨床研究，比如優(yōu)化入排標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)測(cè)什么樣的受試者可以獲得更好的潛在收益，以及更早評(píng)估藥物有效性等等。

而數(shù)字孿生技術(shù)想要在臨床試驗(yàn)領(lǐng)域再往前一步，也面臨著和其它生成式醫(yī)療AI產(chǎn)品相似的難題。

第一就是高質(zhì)量數(shù)據(jù)不足，目前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)單一且樣本量少，不支持模型的泛化。第二是技術(shù)上的瓶頸，生成式AI是黑箱，其結(jié)果很難被解釋、被信任。

“數(shù)據(jù)決定模型能不能做出來(lái)，監(jiān)管決定這個(gè)模型最終能值多少錢。”徐亮強(qiáng)調(diào)。

但無(wú)論如何，關(guān)于AI虛擬患者的另一扇大門已經(jīng)打開(kāi)，它和AI醫(yī)生亦有相似之處——它并不會(huì)替代患者，而是幫助藥企做出更正確的決定。

（陳歡、徐亮均為化名）